Биоэквивалентность капсулированных форм пипемидовой кислоты у добровольцев
Пн, 07 Янв 2013
1756

Введение 

Пипемидовая кислота (8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2-(1-пиперазинил) пиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота) является одним из наиболее активных препаратов для лечения инфекций мочевыводящих путей. Препарат обладает широким спектром активности и хорошими фармакокинетическими свойствами.

В связи с высокой чувствительностью возбудителей пиелонефрита к пипемидовой кислоте для его лечения в последние годы с успехом используется уроантисептик Палин (фирмы LEK) и Пимидель (фирмы KRKA), которые назначают по 0,4 г 2 раза в сутки [1].

Удобство применения, точность дозирования, высокая биодоступность, эстетичность, лёгкость воспроизводства щадящих технологических приёмов – некоторые из преимуществ капсул как лекарственной формы, которые важны и для создания препаратов группы уроантисептиков, в том числе и пипемидовой кислоты.

Цель исследования

Целью настоящей работы являлось исследование биоэквивалентности двух препаратов пипемидовой кислоты: ­­­Уропалин, капсулы 200 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан и Пимидель®, капсулы, 200 мг, производства «КРКА, д.д. Ново Место», Словения.

Материалы и методы

Методом отбора к исследованию были допущены 14 женщин и 4 мужчин (32,5±10,4 лет; 62,4±8,5 кг; 164,4±6,9 см). В случайном порядке добровольцы принимали вначале 2 капсулы (400 мг) тестируемого препарата (­­­Уропалин, капсулы 200 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан; тест-препарат; Т) [1-й период исследования], а затем, спустя 7 дней – 2 капсулы (400 мг) референс-препарата (Пимидель®, капсулы, 200 мг, производства «КРКА, д.д. Ново Место», Словения; препарат сравнения; R) [2-й период исследования]. В обратном порядке добровольцы вначале принимали 2 капсулы препарата Пимидель [1-й период исследования], а затем спустя 7 суток – 2 капсулы Уропалина [2-й период исследования]. Препараты принимали внутрь, не разжёвывая, запивая 200 мл воды. Взятие образцов крови для определения содержания пипемидовой кислоты в плазме крови осуществлялось в дискретные интервалы времени – до принятия препарата (0) и через 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 10,0 и 24,0 ч после приёма препаратов.

Определение концентраций пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев проводили методом ВЭЖХ с флуориметрическим детектированием [3]. Предел количественного определения пипемидовой кислоты составил 2,5 нг/мл.

Оценка биоэквивалентности проводилась применительно к параметрам площади под фармакокинетической кривой пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев от ноля до бесконечности (AUC0-¥) и максимальной концентрации пипемидовой кислоты в плазме крови (Cmax) (натуральные и логарифмически преобразованные данные) с использованием методов параметрической статистики.

В статье представлены результаты работы анализа вариации ANOVA для показателей биоэквивалентности lnAUC0-¥ и lnCmax. Условием применения является предположение о нормальном распределении изучаемых показателей.

В качестве рабочей была принята нулевая гипотеза: между средними значениями показателей биоэквивалентности тест-препарата и препарата сравнения отсутствуют статистически значимые различия.

В качестве источников вариации изучались межиндивидуальные различия, обусловленные испытуемыми, которые принимали исследуемые препараты («испытуемые»), лекарственной формой препарата («препарат») и последовательностью приёма препаратов («последовательность»).

Гипотеза биоэквивалентности принималась, когда 90% доверительный интервал для отношения среднего значения (mT/mR) логарифмически преобразованных данных AUC, составлял 0,8 < mT/mR < 1,20, для Cmax и Cmax/AUC 0,7

Расчёт фармакокинетических параметров анализируемых препаратов был проведён с использованием модельно-независимого метода. В табл. 1 приведены средние арифметические значения (`X), соответствующие им стандартные отклонения (SD) и стандартные ошибки среднего значения (S`x), коэффициенты вариации (C.V.%), размах – непараметрический параметр статистики (разность между максимальным и минимальным значениями ряда) и среднее геометрическое ( геом.).

Рассчитывали парные t-критерии Стьюдента в предположении отсутствии влияния периода получения препарата и нормального распределения изучаемого показателя.

Результаты и их обсуждение

На рис. 1 представлены усреднённые фармакокинетические профили пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев после однократного приёма 400 мг капсул Уропалин и Пимидель, где анализируемое лекарственное вещество определяется на протяжении 24 часов.

Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев после однократного приема 400 мг, капсул Уропалина (тест-препарат) и 400 мг капсул Пимидель (референс-препарат): (n=18; ±SD) [а) натуральные; б) полулогарифмические оси координат]

Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров (табл. 1) пипемидовой кислоты из капсул Уропалин и Пимидель показал, что изучаемые препараты всасываются из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью. Так параметр, характеризующий скорость всасывания – Сmax/AUC0-∞ для капсул Уропалина составил 0,163±0,035 ч-1, и для капсул Пимидель – 0,167±0,042 ч-1 (между сравниваемыми параметрами статистически значимые отличия не обнаружены). Время достижения максимальной концентрации (tmax) пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев незначительно отличалось для сравниваемых препаратов и составило в среднем для тест-препарата 1,2±0,2 ч и референс-препарата – 1,3±0,3 час. При этом средняя максимальная концентрация пипемидовой кислоты, определяемая в плазме крови добровольцев (Сmax), составила для капсул Уропалин – 3,22±0,58 мкг/мл и для капсул Пимидель – 3,30±0,86 мкг/мл.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры пипемидовой кислоты у добровольцев после однократного приема 400 мг исследуемых препаратов

Параметры

AUC0-∞

(мкг/мл´ч)

Cmax

(мкг/мл)

t max

(ч)

Cmax/ AUC

(ч-1)

Т

R

Т

R

Т

R

Т

R

20,83

20,72

3,22

3,30

1,2

1,3

0,163

0,167

SD

5,17

5,98

0,58

0,86

0,2

0,3

0,035

0,042

S

1,22

1,41

0,14

0,20

0,1

0,1

0,008

0,010

C.V.%

24,82

28,85

18,05

25,93

20,80

25,72

21,27

25,38

Размах

19,52

18,37

2,20

2,63

0,5

1,0

0,121

0,187

геом.

20,21

19,91

3,16

3,20

1,1

1,3

0,160

0,163

Анализ основного параметра, характеризующего степень и скорость биодоступности действующего вещества из лекарственной формы – AUC0-∞ указывает на достаточно высокую вариабельность данного параметра (около 29%). Среднее значение AUC0-∞ для препарата Уропалин составило 20,40±5,13 и для Пимидель – 20,40±5,85 мкг/мл´ч. При этом не выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин.

Степень относительной биологической доступности пипемидовой кислоты из капсул Уропалин по отношению капсулам Пимидель, определяемая отношением соответствующих значений AUC0-∞, составила в среднем 102,60±19,47% (усреднённые данные на основании точечных индивидуальных оценок, см. табл. 2).

Таблица 2. Точечная оценка индивидуальных отношений параметров, характеризующих относительную биодоступность (f``) пипемидовой кислоты из капсул Уропалин и Пимидель (T-тест/R-референс) 

№/№

AUC0-∞-ratio

Cmax-ratio

Cmax/AUC-ratio

1

71,15

87,53

122,52

2

110,18

149,58

136,21

3

110,78

115,20

104,03

4

148,78

83,65

56,29

5

113,34

83,22

73,68

6

107,79

125,43

116,06

7

86,14

114,90

133,33

8

122,39

75,10

61,70

9

96,08

113,92

118,90

10

97,00

84,20

87,23

11

107,95

100,33

92,78

12

110,46

115,31

104,40

13

102,72

84,66

82,39

14

88,64

84,81

95,56

15

98,57

117,08

119,02

16

60,96

94,51

154,78

17

95,73

92,94

96,86

18

118,11

85,43

72,38

102,60

100,43

101,56

SD

19,47

19,71

26,88

S

4,59

4,65

6,34

C.V.%

18,98

19,63

26,47

Доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений AUC0-∞ составил 0,927-1,095 (или 92,7-109,5%). Степень биодоступности, определяемая отношением соответствующих значений Cmax, составила 100,43±19,71%, а доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений Cmax – 0,914-1,067 (или 91,4-106,7%). Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица 3. 90% доверительные интервалы отношения среднего значения (mT/mR) AUC0-∞ и Cmax (логарифмически преобразованные данные), полученные на основе дисперсионного анализа (ANOVA)

 Параметр

Нижнее

значение

Верхнее

значение

AUC0-∞

0,927

1,095

Cmax

0,914

1,067

ln AUC0-t 

Источник вариации

SS

DF

MS

F

Препарат

0,001

1

0,001

0,02514

Последовательность

0,018

1

0,018

0,88562

Добровольцы

2,227

17

0,131

6,45127

Остаточная вариация

0,325

16

0,020

-

Общая вариация

2,570

35

-

-

ln Cmax 

Источник вариации

SS

DF

MS

F

Препарат

0,001

1

0,001

0,08229

Последовательность

0,015

1

0,015

0,87480

Добровольцы

1,485

17

0,087

4,95339

Остаточная вариация

0,282

16

0,018

-

Общая вариация

1,784

35

-

-

Полученные доверительные интервалы лежат в пределах, установленных «Оценкой биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации)» и «Проведением надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан» [2, 3], что говорит о биоэквивалентности исследуемых препаратов.

Литература 

  1. Мухин Н.А. Профилактическая нефрология и образ жизни современного человека.Тер. архив. 1993. № 6. С. 4–7.
  2. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации), Москва, 2008, с.32.
  3. Проведение надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан, Астана, 2007, с. 44.
  4. Klinge E., Mannisto P.T., Mantyla R. et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of pipemidic acid in normal human volunteers. Antimicrob. Agents and Chemother. 1984, Vol. 26, P. 69-73.

 

Похожие статьи