Биоэквивалентность таблетированных форм триметазидина у добровольцев
Пн, 07 Янв 2013
2184

Введение

В последнее время наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении ишемической болезни сердца и стабильной стенокардии. С одной стороны, этот подход позволяет избежать неблагоприятных последствий при увеличении доз гемодинамических активных средств (нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция) ввиду снижения артериального давления, брадикардии и т.д. С другой стороны, метаболически действующие препараты (триметазидин) потенциально могут сохранить жизнеспособность миокарда (гибернирующий миокард) до проведения операции по восстановлению коронарного кровотока. Эти данные были получены в ряде исследований с использованием метода стресс-эхокардиографии у больных с документированным коронарным атеросклерозом и гибернацией миокарда [3].

Дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам, обеспечивая при этом более низкую стоимость, что делает его доступным для большего числа пациентов с хроническим инвалидизирующим заболеванием.

Цель исследования

Целью настоящей работы являлось исследование биоэквивалентности двух препаратов триметазидина: ­­­Трикорзидин, таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, и Триметазидин-Ратиофарм® таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг.

Материалы и методы

Методом отбора к исследованию были допущены 15 женщин и 3 мужчин (29,5±9,1 лет; 62,2±8,2 кг; 164,4±5,7 см). В случайном порядке добровольцы принимали вначале 1 таблетку (20 мг) тестируемого препарата (­­­Трикорзидин, таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан; тест-препарат; Т) [1-й период исследования], а затем, спустя 7 дней - 1 таблетку (20 мг) референс-препарата (Триметазидин-Ратиофарм® таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, производства «Меркле» ГмбХ, Германия; препарат сравнения; R) [2-й период исследования]. В обратном порядке добровольцы вначале принимали 1 таблетку препарата Триметазидин-Ратиофарм® [1-й период исследования], а затем спустя 7 суток – 1 таблетку Трикорзидина [2-й период исследования]. Препараты принимали внутрь, не разжевывая, запивая 200 мл воды. Взятие образцов крови для определения содержания триметазидина в плазме крови осуществлялось в дискретные интервалы времени – до принятия препарата (0) и через 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 24,0 ч после приёма препаратов.

Определение концентраций триметазидина в плазме крови добровольцев проводили методом ВЭЖХ с флуорометрическим детектированием [4]. В качестве дериватизирующего агента использовали 9-флуренилметилхлорформиат (97%) (FMOC-Cl). Предел количественного определения триметазидина составил 2,5 нг/мл.

Оценка биоэквивалентности проводилась применительно к параметрам площади под фармакокинетической кривой триметазидина в плазме крови добровольцев от ноля до бесконечности (AUC0-¥) и максимальной концентрации триметазидина в плазме крови (Cmax) (натуральные и логарифмически преобразованные данные) с использованием методов параметрической статистики.

В статье представлены результаты работы анализа вариации ANOVA для показателей биоэквивалентности lnAUC0-¥ и lnCmax. Условием применения является предположение о нормальном распределении изучаемых показателей.

В качестве рабочей была принята нулевая гипотеза: между средними значениями показателей биоэквивалентности тест-препарата и препарата сравнения отсутствуют статистически значимые различия.

В качестве источников вариации изучались межиндивидуальные различия, обусловленные испытуемыми, которые принимали исследуемые препараты («испытуемые»), лекарственной формой препарата («препарат») и последовательностью приёма препаратов («последовательность»).

Гипотеза биоэквивалентности принималась, когда 90% доверительный интервал для отношения среднего значения (mT/mR) логарифмически преобразованных данных AUC, составлял 0,8 < mT/mR < 1,20, для Cmax и Cmax/AUC 0,7

Расчёт фармакокинетических параметров анализируемых препаратов был проведен с использованием модельно-независимого метода. В табл. 1 приведены средние арифметические значения (`X), соответствующие им стандартные отклонения (SD) и стандартные ошибки среднего значения (S`x), коэффициенты вариации (C.V.%), размах – непараметрический параметр статистики (разность между максимальным и минимальным значениями ряда) и среднее геометрическое ( геом.).

Рассчитывали парные t-критерии Стьюдента в предположении отсутствии влияния периода получения препарата и нормального распределения изучаемого показателя.

Результаты и их обсуждение

На рис. 1 – представлены усреднённые фармакокинетические профили триметазидина в плазме крови добровольцев после однократного приёма 20 мг таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ратиофарм, где анализируемое лекарственное вещество определяется на протяжении 24 часов.

Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили триметазидина в плазме крови добровольцев после однократного приёма 20 мг, таблеток, покрытых оболочкой, Трикорзидина (тест-препарат) и 20 мг таблеток, покрытых оболочкой, Триметазидин-Ратиофарм (референс-препарат): (n=18; ±SD) [а)- натуральные; б)- полулогарифмические оси координат]

Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров (табл. 1) триметазидина из таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ратиофарм показал, что изучаемые препараты всасываются из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью. Так параметр, характеризующий скорость всасывания – Сmax/AUC0-t для таблеток Трикорзидина составил 0,120±0,019 ч-1, и для таблеток Триметазидин-Ратиофарм – 0,118±0,025 ч-1 (между сравниваемыми параметрами статистически значимые отличия не обнаружены). Время достижения максимальной концентрации (tmax) триметазидина в плазме крови добровольцев незначительно отличалось для сравниваемых препаратов и составило в среднем для тест-препарата 1,64±0,48 ч и референс-препарата – 1,75±0,55 ч. При этом средняя максимальная концентрация триметазидина, определяемая в плазме крови добровольцев (Сmax), составила для таблеток Трикорзидин – 52,72±7,84 нг/мл и для таблеток Триметазидин-Ратиофарм – 52,50±05,21 нг/мл.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры триметазидина у добровольцев после однократного приёма 20 мг исследуемых препаратов

Параметры

AUC0-t

(нг/мл´ч)

Cmax

(нг/мл)

t max

(ч)

Cmax/ AUC

(ч-1)

Т

R

Т

R

Т

R

Т

R

442,34

462,09

52,72

52,50

1,64

1,75

0,120

0,118

SD

77,04

77,21

7,84

5,21

0,48

0,55

0,019

0,025

S

18,17

18,21

1,85

1,23

0,11

0,13

0,005

0,006

C.V.%

17,42

16,71

14,88

9,92

29,24

31,38

16,00

21,67

Размах

257,49

357,72

26,40

16,20

2,00

2,00

0,058

0,104

геом.

436,27

456,22

52,13

52,26

1,58

1,68

0,118

0,116

Анализ основного параметра, характеризующего степень и скорость биодоступности действующего вещества из лекарственной формы – AUC0-t указывает на умеренную вариабельность данного параметра (не выше 18%). Среднее значение AUC0-t для препарата Трикорзидин составило 442,34±77,04 и для Триметазидин-Ратиофарм – 462,09±77,21 нг/мл´ч. При этом не выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин.

Степень относительной биологической доступности триметазидина из таблеток Трикорзидин по отношению таблеткам Триметазидин-Ратиофарм, определяемая отношением соответствующих значений AUC0-t, составила в среднем 96,60±15,0% (усредненные данные на основании точечных индивидуальных оценок, табл. 2).

Таблица 2. Точечная оценка индивидуальных отношений параметров, характеризующих относительную биодоступность (f) триметазидина из таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ратиофарм (T-тест/R-референс)

№/№

AUC0-t-ratio

Cmax-ratio

Cmax/AUC-ratio

1

0,744

0,909

1,221

2

0,854

0,983

1,151

3

0,924

1,032

1,117

4

1,112

1,288

1,158

5

0,763

1,026

1,344

6

0,921

0,934

1,014

7

0,914

1,079

1,181

8

1,066

0,928

0,870

9

0,942

0,734

0,779

10

1,064

1,078

1,014

11

1,415

1,167

0,606

12

0,990

1,308

1,322

13

0,959

0,987

1,029

14

0,915

0,804

0,879

15

0,927

1,203

1,297

16

1,086

0,971

0,894

17

0,904

0,938

1,038

18

0,892

0,800

0,897

0,966

1,009

1,045

SD

0,150

0,159

0,200

S

0,035

0,038

0,047

C.V.%

15,50

15,80

19,10

Доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений AUC0-t составил 0,903-1,013 (или 90,3-101,3%). Степень биодоступности, определяемая отношением соответствующих значений Cmax, составила 100,9±15,9%, а доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений Cmax – 0,917-1,048 (или 91,7-104,8%). Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица 3. 90% доверительные интервалы отношения среднего значения (mT/mR) AUC0-t и Cmax (логарифмически преобразованные данные), полученные на основе дисперсионного анализа (ANOVA)

 Параметр

Нижнее значение

Верхнее значение

AUC0-t

0.90288

1.01285

Cmax

0.91741

1.04807

ln AUC0-t

Источник вариации

SS

DF

MS

F

Препарат

0.018

1

0.018

1.84435

Последовательность

0.024

1

0.024

2.44571

Добровольцы

0.769

17

0.045

4.63858

Остаточная вариация

0.156

16

0.010

-

Общая вариация

0.967

35

-

-

ln Cmax

Источник вариации

SS

DF

MS

F

Препарат

0.003

1

0.003

0.26483

Последовательность

0.000

1

0.000

0.00012

Добровольцы

0.359

17

0.021

1.61603

Остаточная вариация

0.209

16

0.013

-

Общая вариация

0.572

35

-

-

Полученные доверительные интервалы лежат в пределах, установленных «Оценкой биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации)» и «Проведением надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан» [1, 2], что говорит о биоэквивалентности исследуемых препаратов.

Литература

  1. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации), Москва, 2008, с.32.
  2. Проведение надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан, Астана, 2007, с. 44.
  3. Belardinelli R., Pucaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low–dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy. Eur. Heart. J. 2001, Vol. 22, P. 2164 – 2170.
  4. Khedr A., Sheha M.M., Darwish I.A. Sensitive determination of trimetazidine in spiked human plasma by HPLC with fluorescence detection after pre-column derivatization with 9-fluorenylmethyl chloroformate. J. Chromatogr. B., 2007, Vol. 856, Р. 337-342.

 

Похожие статьи