Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана
Ср, 18 Апр 2012
3979
Фармакологические свойства производных аминоадамантана

Адамантан представляет собой каркасное соединение, трициклодекан С10Н16, все кольца которого находятся в конформации «кресло» [3], обладающее оригинальными химическими и биологическими свойствами. Адамантан был впервые выделен в 1933 году из нефти [28]. Считается, что особенности биологического действия производных адамантана во многом связаны с наличием объемного и высоколипофильного каркасного ядра. На основе адамантана создан целый ряд фармакологических средств, обладающих психостимулирующей, противовирусной, иммунотропной, противоопухолевой активностью, адаптогенными свойствами, а также противопаркинсонической активностью.

Примеры наиболее часто встречаемых в медицинской практике препаратов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Производные адамантана и их фармакологическая активность

Химическая формула

Название

препарата

Фармакологическое действие

1

Мидантан,

Amantadine, Simmetrel, Mantadix, Paramantine, Protexin, Viregite, Virofral и др.

Противопаркинсоническое, противовирусное средство [12]

2

Глудантан

 

Противопаркинсоническое средство, антидепрессивное, противовирусное [12]

3

Мемантин

Противопаркинсоническое средство, средство терапии дегенеративных заболеваний головного мозга [30]

4

Адапромин

Противопаркинсоническое, антидепрессивное, противовирусное средство [12]

5

Кармантадин

Противопаркинсоническое средство [14]

6

Допамантин

Противопаркинсоническое средство [30]

7

Бемантан

Противопаркинсоническое средство [6]

8

Димантан

Противопаркинсоническое средство

[13]

9

Кемантан

 

Иммуностимулирующее, противопаркинсоническое средство [1]

11

Диадоний

Недеполяризующий миорелаксант короткого действия

[10]

12

Ремантадин

 

Противовирусное средство [14]

13

Тромантадин, Vir-Merz, ViroSerol, Viruserol

Противовирусное (противогерпетическое) средство

[14]

14

Сомантадина г/х

Противовирусное средство [14]

15

Беметазона-адамантоат

(Betsovet)

Противовоспалительное, противоаллергическое средство

[14]

 

 

 

 

16

Бромантан

 

Иммунотропная и противовирусная активность, адаптоген психостимулятор

[17]

18

Хлодантан

 

Адаптоген, иммуностимулятор [16]

19

 

Гимантан

Противопаркинсоническое средство

[5]

Биотрансформация производных аминоадамантана

В организме млекопитающих детоксикацию ксенобиотиков осуществляют специальные ферментные системы и мембранно-ассоциированные рецепторы, регулирующие их активность. Процесс метаболизма ксенобиотиков обычно включает две последовательные фазы. В первой фазе поступающие в организм чужеродные соединения активируются с помощью ферментов семейства цитохромов Р450 или микросомальных эпоксид- гидролаз (mEPOX), образуя короткоживущие промежуточные электрофильные метаболиты. Вторая фаза метаболизма связана с созданием из этих метаболитов конъюгатов с различными соединениями с целью повышения растворимости и дальнейшего выведения из организма с мочой [20, 22, 27].

Микросомальные ферменты катализируют реакции гидроксилирования, О-, N-, S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфо-окисления и эпоксидирования [8].

Оксигеназные реакции, катализируемые цитохромом Р450, весьма разнообразны. Одна из наиболее широко распространенных реакций окисления ксенобиотиков – реакция окислительного дезалкилирования, которая сопровождается окислением алкильной группы, присоединенной к N-, O- или S-атомам. Второе место по распространенности принадлежит реакциям гидроксилирования циклических соединений, в том числе ароматических, предельных и гетероциклических углеводородов [7].

К настоящему времени не установлено, с участием каких конкретно изоформ цитохрома Р450 идет биотрансформация гимантана. Ферментные системы, вовлеченные в метаболизм производных аминоадамантана, будут рассмотрены на примере таких широко используемых фармакологических агентов, как мидантан, мемантин и другие. Известно, что в метаболизм этих препаратов в значительной степени вовлечены изоформы CYP3A4 и CYP2C19 суперсемейства цитохромов печени P450 [2].

В метаболизм каждого из нижеследующих лекарственных препаратов вовлечены различные изоформы цитохромов P450, поэтому следует подробнее рассмотреть метаболизм каждого из них в отдельности.

Основной путь метаболизма производных аминоадамантана – гидроксилирование адамантильного радикала одной или несколькими –ОН группами. Впоследствии метаболиты образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Гидроксилированные производные характеризуются уменьшенной способностью проникновения через ГЭБ по сравнению с неизмененными соединениями.

В экспериментах было показано, что гимантан после введения внутрь длительно находится в организме, интенсивно распределяется по органам и тканям, быстро проникает в головной мозг; в стриатуме обнаружено наибольшее содержание препарата. Многократное, с интервалом 24 ч, введение препарата экспериментальным животным характеризовалось кумуляцией, поскольку интервал между введениями меньше значения периода полувыведения [11].

Однако в экспериментах показано, что при введении внутрь происходит активный метаболизм гимантана с образованием продуктов, обладающих высокой проницаемостью в ткани. Предположено, что он происходит преимущественно по следующим основным направлениям: гидроксилирование адамантанового цикла, метилирование гидроксильной группы, образование конъюгатов.

Вещество DAMP (2,4-диамино-5адамантил-метилпиримидин) быстро метаболизируется микросомальными оксидазами смешанных функций в печени [29].

От 60 до 85% введенного перорально мидантана выводится в неизмененном виде [21]. В моче позвоночных животных определено 10 метаболитов, основной из которых – 1-ацетиламиноадамантан, характерный для большинства животных, также мидантан трансформируется в 1-метиламиноадамантан, и 1,1-дмиетиламиноадамантан, 1-метиленамино-адамантан, в результате это соединение трансформируется в 1-формил-аминоадамантан. Также идентифицировано небольшое количество 1-этилиденаминоадамантана и 1-ацетоксиаминоадамантана. Изо всех метаболитов конъюгаты с глюкуроновой кислотой образует 1-метил-1-оксиметиламиноадамантан.

Ремантадин гидроксилируется в организме позвоночных с последующим и параллельным образованием глюкуронидов [26, 31].

Среди метаболитов мемантина встречается 1-амино-4гидрокси-3,5-диметиладамантан, 1-гидрокси-3,5-диметиладамантан, 1-амино-3-гидрокси-метил-5-метиладамантан, 1-амино-7-гидрокси-3,5- диметиладамантан [33].

Фармакокинетика производных аминоадамантана

Фармакокинетика всей группы препаратов характеризуется относительно низким содержанием аминоадамантанов в плазме крови и высокой интенсивностью распределения по органам и тканям экспериментальных животных и человека. Многие адамантаны способны к кумуляции, подвергаются выраженному эффекту первого прохождения через печень, экскретируются с желчью, обладают хорошей проницаемостью через ГЭБ.

Изменение физико-химических свойств в ряду производных модифицирует фармакокинетику и, следовательно, динамику развития фармакологических эффектов. Чем липофильнее препарат, тем более интенсивно препарат распределяется в жировую ткань, а высокая гидрофильность способствует проникновению в хорошо васкуляризированные органы: мозг, почки, легкие, печень и селезенку.

Препарат АДК-910, будучи гидрофильным, обладает вышеуказанными свойствами, но интенсивнее выводится из организма и не склонен к кумуляции, что в свою очередь обеспечивает низкое значение токсичности: LD50 = 9200 мг/кг.

LD50 бромантана составляет 5640 мг/кг [14].

Мидантан (1-аминоадамантан) быстро всасывается при введении внутрь, у мышей Сmax достигается через 30 мин. Обладает высокой тканевой доступностью.

С мочой мышей выделяется до 63% неизмененного препарата, через 12 часов экскреция обычно заканчивается, однако через 70 часов обнаруживается до 18% препарата, в кале же обнаруживается лишь 2% мидантана. В моче обнаруживается метаболит 1-амио-3-гидроксиадамантана в количестве до 0,1%. В экскрементах обезьян (моча) обнаруживается 54% мидантана и 0,3% неизмененного препарата в кале. В моче человека в течение трех суток определяется до 86% от введенной дозы, большая часть которого приходится на первые сутки [9].

Ремантадин хорошо всасывается из ЖКТ мышей, Cmax достигается через 0,5 часа после перорального введения, t1/2 ремантадина составляла 1,5 часа при дозе 40 мг/кг, биодоступность составила 58,6%, суммарный клиренс 4,3 л/ч*кг. В плазме крови мышей обнаруживается два метаболита ремантадина, гидроксилированные производные. Препарат характеризуется высокой тканевой доступностью, что подтверждается высоким значением объема распределения (7,6 л/кг), Тmах мозга составляет 1 час, обнаруживается до 4,8% от введенной дозы соответственно. Через 12 часов после перорального введения в органах и тканях определяются лишь следовые количества препарата (0,1%), кроме печени (0,2%). Однако радиоактивность меченого 14С-ремантадина определяется в течение 96 часов после введения.

Ремантадин легко проходит через ГЭБ, плаценту, полностью выводится из организма мышей, в т.ч. эмбрионов [19].

Tmax ремантадина у собак достигалось через 1,7 часа после перорального введения, значение концентрации дозозависимо. t1/2 ремантадина составляла 3,3 часа, биодоступность 99,4%, суммарный клиренс 3,7 л/ч*кг, спустя 48 часов после введения, в моче определяется лишь 5% от введенной дозы.

У людей различных возрастных групп наблюдаются различия в фармакокинетике. В старшей возрастной группе (50-70+ лет) отмечены более высокие значения Сmax и t1/2, по сравнению с молодыми (35 лет).

Максимальная концентрация R-ремантадина достигается быстрее его S-изомера, однако последний более активно распределяется по тканям и органам (1128 л против 1082 л), а также реагирует с глюкуроновой кислотой интенсивнее [26].

Мемантин. У крыс при введении внутрибрюшинно (100 мкмоль/кг) уже через 15 минут наступает Сmax, в печени максимальная концентрация достигается через 30 минут, а в мозге – через 60 минут. Через 8 часов определяются следовые количества препарата в плазме крови, а через 24 часа препарат уже не регистрируется в тканях и органах. Сmax мемантина в мозге достигается через час и держится в течение ещё двух часов, однако достигаемый уровень концентрации препарата в мозге при пероральном приеме значительно ниже, чем при внутрибрюшинном, в среднем в 4,4 раза. При этом, мемантин распределён неравномерно: наибольшее содержание вещества наблюдается в височной доле мозга (0,39 мкг/г) и гипоталамусе (0,31 мкг/г), наименьшее – в центральной моторной области (0,11 мкг/г). Такие концентрации обеспечивают необходимый терапевтический эффект.

В плазме крови крыс в среднем уровень концентрации мемантина в 10-20 раз ниже, чем в мозге [32].

При внутрибрюшинном введении препарат в основном выводится с мочой (6-11% неизмененного препарата), нежели с калом (следовые количества), в течение 5-6 часов. Большая часть экскретируемого вещества приходится на 2 часа. До 4% от введенной дозы приходится на метаболиты мемантина [14].

У людей наблюдается высокая вариабельность в значениях выводимого с мочой препарата: от 40 до 70% от введенной дозы. Период полувыведения варьирует от 53 до 97 часов. В среднем ежедневно выделяется 17% от введенной дозы.

Почечный клиренс мемантина в среднем составляет 148,6 мл/мин, причем при защелачивании мочи человека (до рН =8) экскреция и клиренс снижаются, а закисление, наоборот, приводит к ускорению выведения препарата, что вероятно, может быть объяснено канальцевой реабсорбцией в почках, зависящей от рН. При увеличении объема выделяемой мочи почечный клиренс увеличивается пропорционально (6 л жидкости в день создает прирост на 9 мл/мин), однако в абсолютном значении вклад изменения скорости выделения мочи в процесс экскреции препарата мал [23].

В мозге и печени человека обнаруживается метаболит 1-амино-3-гидроксиметил-5-метиладамантан в концентрации 1% от неизмененного препарата, прочие метаболиты в мозге обнаружены не были. Полученные результаты позволяют заключить, что гидроксилированные производные мемантина плохо проникают через ГЭБ и не вносят вклада в фармакологический эффект препарата.

Адапромин быстро всасывается из ЖКТ лабораторных животных в системный кровоток, время достижения максимальной концентрации составляет для крыс 1,34 и 1,48 ч для кроликов соответственно. Высокая концентрация адапромина в крови поддерживается спустя 6 часов после введения, резкое снижение концентрации наблюдается с 8 часов у крыс, а у кроликов – через 10 часов. У лабораторных животных обнаруживаются следовые количества препарата в плазме крови спустя 24 часа после введения. Однако у кроликов t1/2 равно 3 часам, достигаемое за счет интенсивной элиминации водорастворимого адапромина и его метаболитов. Разница в значениях констант элиминации у крыс кроликов вызваны межвидовыми различиями [15].

Наибольшая сорбционная способность у адапромина отмечается для печени, затем легких, почек и мозга. В кале определяется 2,7% общей радиоактивности (внутривенное введение), 10% для перорального способа введения. Вещество выводится с мочой (до 91,5% общей радиоактивности 3Н-адапромина при внутривенном введении и 79,6% при пероральном, из которых 7 процентов приходится на неизмененный препарат) преимущественно в виде глюкуронида. Возможно, это увеличение выведения с калом обеспечено наличием в ЖКТ невсосавшегося препарата или продуктов его биотрансформации. Выведение препарата с калом после внутривенного введения позволяет сделать вывод о внутрипеченочной циркуляции меченого адапромина или его метаболитов.

Адапромин быстро абсорбируется из ЖКТ в кровь, интенсивно распределяется по внутренним органам и тканям, легко преодолевает ГЭБ. Препарат гидрофилен, быстро исчезает из системного кровотока, и выводится с мочой преимущественно в виде глюкуронида.

Кемантан полностью всасывается из ЖКТ в кровь, регистрируется уже на 5 минуте после перорального введения, в течение последующих 4 минут концентрация препарата быстро снижается, согласно кинетике первого порядка. Время достижения максимальной концентрации для перорально вводимой лекарственной формы в среднем составляет 4,5 минут, период полувыведения кемантана колеблется от 7,7 до 8,8 минут, константа элиминации составляет 0,0845 1/мин. Однако собственно значение Сmax для таблеток в среднем в 2,3 раз выше, чем для желатиновых капсул с субстанцией. Относительная биодоступность таблеток также выше по отношению к капсулам (почти в 3 раза).

В организме кроликов кемантан метаболизируется до гидроксильного производного 1,4-адамантандиола. Этот метаболит также быстро регистрируется в плазме крови (5 минут после перорального введения), но его концентрация достигает максимального уровня через 30-45 минут и определяется в течение 3 часов. При инкубировании цельной крови с препаратом наблюдается постепенное снижение его концентрации, в то время как концентрации 1,4-адамантандиола увеличиваются. Это свидетельствует о том, что метаболизм кемантана в значительной степени осуществляется ферментами крови. Интенсивность этого процесса у человека значительно выше, по сравнению с крысами, и неизмененный препарат в плазме крови практически не идентифицируется. Регистрируется только 1,4-адамантандиол, который медленно распределяется по тканям и органам. MRT кемантана у крыс составляет 0,314 ч, а у человека 6,35 ч. Аналогично с t1/2 (0,146 ч для крыс и 3,99 для человека) и kel (4,734 и 0,311 1/ч соответственно) [14].

В группах мужчин и женщин также были обнаружены различия в фармакокинетике: так у женщин препарат полностью выводится из организма в течение 10 часов, в то время как у мужчин он перестает определяться только через 24 часа. У женщин кемантан обнаруживают в крови значительно раньше и в более высокой концентрации по сравнению с мужчинами (Сmax = 1,975 против 1,105 соответственно).

За сутки с мочой экскретируется всего 0,6% от введенной дозы, наиболее интенсивно кемантан и его метаболит выводятся в течение первых шести часов после введения вне зависимости от пола добровольца [4].

Бемантан после введения внутрь крысам быстро всасывается из ЖКТ в системный кровоток и уже через 15 минут определяется в плазме крови, достигая Сmax через 30 минут после введения. Во все временные интервалы бемантан характеризуется высокой тканевой доступностью (kр мозг = 2,0 kр печ = 4,0).

Неизмененный бемантан в незначительных количествах выводится преимущественно с мочой (10% от введенной дозы).

Препарат DAMP липофилен и быстро поглощается клетками [25]. Как и прочие представители данной группы соединений, интенсивно проникает в ткани. Он накапливается в них в значительно больших количествах, чем в плазме крови, особенно это характерно для печени, селезенки, почек и поджелудочной железы [29]. В отличие от прочих паренхиматозных органов, в тканях поджелудочной железы концентрация препарата росла со временем (kp панк в 24 часовой интервал в 21,2 раза выше, чем в первый час после введения), DAMP был распределен по тканям органа неравномерно. Во всех остальных органах через 24 часа концентрация препарата снижается до 1-4% от введенной дозы.

В мозге крыс метаболиты 2,4-диамино-5адамантил-метилпиримидина не обнаружены, что свидетельствует об их неспособности проникать через ГЭБ. Метаболиты составляют 4% от введенной дозы.

Из организма крыс с мочой экскретирует 90% общей радиоактивности в течение 24 часов, 10% радиоактивности покидает организм с калом, частично препарат экскретируется желчью. Из экскретов только 10% приходится на неизменённое вещество [29].

У собак DAMP обнаруживается в моче (63,3%) и кале (10,2%) спустя 48 часов после внутривенного введения. В моче обнаружено два соединения, одно из которых представляет собой гидроксилированный по адамантильному радикалу DAMP и его сульфатный конъюгат [24]. На метаболиты приходится большая часть радиоактивности, экскретируемой с мочой.

При исследовании препарата гимантана методом изотопной метки [3Н] было определено, что гимантан хорошо всасывается из ЖКТ экспериментальных животных, активно метаболизируется, особенно при пероральном способе введения. За 10 суток выводится всего 39,7% радиоактивного эквивалента гимантана от введенной дозы, причем большая часть выводится в первые сутки, из них на неизмененное соединение приходится около 4%. Согласно ранее полученным данным скорость выведения 3Н-гимантана в среднем составляет 38,7 ч. [18] Препарат обладает t1/2 360-402 ч, а его MRT колеблется от 580 до 526 часов в зависимости от способа введения.

После внутривенного введения препарата количество неизмененного соединения составляет 32,26% от уровня радиоактивного эквивалента, а при введении внутрь – 7,24%. Рассчитанная величина абсолютной биодоступности составила 28,3%.

Расчет тотального содержания 3Н-гимантана в перерасчете на весь орган показал, что наибольшее количество радиоактивного эквивалента препарата накапливается в мышцах и сальнике. На долю мышечной ткани приходится около 50% препарата, в то время как его содержание в крови на порядок меньше.

Многократное введение гимантана приводит к кумуляции препарата в крови кроликов.

Литература
1. А.С. 1586711 СССР А1 А61 К31112 Иммуностимулирующее средство кемантан. / Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А., Шалыминова Ю.А. / Бюл. № 31 23.08.90.
2. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. 326 с.
3. Багрий Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. – М.: Наука, 1989. – 264 с.
4. Бойко С.С., Жердев В.П., Кисляк Н.А. Использование метода газо-жидкостной хроматографии для изучения фармакокинетики и метаболизма производных адамантана // Химико-фармацевтический журнал. 1991 – Т.54, №1. – С.76-78
5. Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Противопаркинсоническая активность нового производного адамантана // Экспериментальная и клиническая фармакология, № 4, с. 3-7, 1999.
6. Вихляев Ю.В., Ульянова О.В., Воронина Т.А. Антикаталептическая активность производных аминоадамантана. I. Производные 1-аминоадмантана и 3,3' - диамино- 1,1'-диадамантана // Химико-фармацевтический журнал. №3, 1980. С. 59-62
7. Гудвин Т., Мерсер Э. Введение в биохимию растений. В 2-х томах. М.: Мир, 1986. Т. 1. 392 с.
8. Иноземцева И.А., Мелик-Саркисян С.С., Кретович В.Л. Гетерогенность цитохрома бактероидов // ДАН, 1978. Т. 240. № 6. С.1468-1471.
9. Кадыков А.С. Лечение мидантаном больных паркинсонизмом //А. С. Кадыков, Советская медицина. - 1973, Т. 9.-С. 143-146
10. Климова Н.В., Пушкарь Г.В., Сколдинов А.П. Синтез диадония. // Химико-фармацевтический журнал. – 1988. - № 2. – С. 215-216.
11. Ковалев Г.И. Сравнительное изучение распределения [3Н]-гимантана в структурах мозга и вилочковой железе крыс. Ковалев Г. И., Родионов А. П. Петренко Е. С., Золотарев Ю. А. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003.- Т66, №3.- с 50-52
12. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.1.-12-е изд., перераб. и доп.-М.:Медицина, 1993.
13. Морозов И.С., Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. и др. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - № 4. С. 27 – 30
14. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. – Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. – 320 с.
15. Паринов В.Я., Криева М.А., Полис Я.Ю. Изучение фармакокинетики адапромина у крыс и кроликов при пероральном введении // Эксп. и клин. фармакотераия – Рига: Зинатне, 1986 - №15. – С. 65-70
16. Патент РФ № 1646256 2-[п-бром(или хлор)бензоил]аминоадамантана, повышающие резистентность организма к действию экстремальных факторов среды обитания и обладающие иммуностимулирующей активностью. / Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Климова Н.В. и др.
17. Патент № 1826906 РФ Иммуностимулирующее средство бромантан. / Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А. и др./ Бюл. № 25 Открытия. Изобретения. - 1992. – С.10.
18. Петренко Е.С. Экспериментальное изучение фармакокинетики оригинального противопаркинсонического препарата – гимантана // Автореф. Дисс. на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва, 2003.
19. Правдина Н.Ф., Тулькес С. Г., Шобухов В.М. Динамика накопления и элиминации [3Н]-ремантадина в ткани мышей // Вопросы вирусологии 1982. – №2. – С. 208-209
20. Страйер Л. Биохимия. В 3-х томах. М.: Мир, 1985. Т. 2. 312 с.
21. Bleidner W.E., Harmon J.B., Hewes W.E. Absorbtion, disruption and excretion of amantadine hydrochloride // J. Pharmacol Exp. Theor. 1965. – Vol. 150 №3. P. 484-490
22. Evans G. A handbook of bioanalysis and drug metabolism. CRC Press – 2004. – 390 p.
23. Freudenthaler S., Meineke I., Shreeb K-H., et al. Influence of urine pH and urinary flow on the renal excretion of memantine. Br J Clin. Pharmacol. 1998; 46: 541-546
24. Girotra R.N., Gesser T., Greizersterin H.B. Metabloism and excretion of 2,4-diamino-5-(1-adamantyl)-6-methylpyrimidine (DAMP); a new antifolate. – 1979. – vol. 21. – P. 174
25. Greco W.R., Hakala M.T. Cellular pharmacokinetics of lipophilic diaminopyrimidine antifolates // J. Pharmacol. Exp. Theor. 1980. – Vol. 212 №1. – P. 39-46
26. Hoffman C.E., Gaylord J., Blazecki J.W. et al. Pharmacokinetics and metabolism of rimantadine hydrochloride in mice and dogs // Atimicrob. A. a chemo. – 1988. – Vol.32 №11. – P. 1699-1704
27. Keefe D., Leto K. Cytochrome P450 from the mesocarp of avocado (Persea americana) // Plant Phisiol., 1989. Vol. 89. P. 1141.
28. Landa S., Machacek V. Amantadine – a new hydroicarbon extracted from petroleum // Coll. Czechosl. Chem. Commun. 5(1): 1-5, 1933
29. Zakrzewski S.F., Dave C., Mead L.H., Deluomo D.S. Studies with a new antifolate 2,4-diamino-5-adamantyl-6-methylpyrimidine (DAMP): tissue distribution and disposition of 2,4-diamino-5-adamantyl-6-methylpyrimidine and its metabolite // J. Pharmacol Exp Ther. 1978 Apr;205(1):19-26.
30. USN and the USP dictionary of drug names USAN 1991 1961-1990 comulative list /William M. Heller, Ph.D., Editor Carolin A. Fleeger, Associate editor 1990 The United States Pharmacopeial Convention, Inc. Twinbrok Parkway, Rockville, MD 20852.-1990.
31. Urinary metabolites of rimantadine in humans. / Rubio FR, Fukuda EK, Garland WA. // Department of Drug Metabolism, Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ 07110. Drug Metab Dispos. 1988 Sep-Oct;16(5):773-7.
32. Wesemann W., Sonntag K-H., Maj J. On the pharmacodynamics and pharmacokinetics of memantine. Drug Res 1983; 33: 1122-1134
33. Wessemann W., Schollmeyer J.D., Sturm G. Gaschromatoghraphishe und massenspectrometrische Untersuchungen uber harnpflichtige Metabolite von adamantanaminen // Arzheim. – Frosch. 1977 –Bd. 27, №7. – 1471-1477.
 

Похожие статьи