Популяционная фармакокинетика метотрексата. Клинический мониторинг лечения острого лимфобластного лейкоза и лимфом у детей
Вт, 15 Янв 2013
1561

Эффективность химиотерапии злокачественных новообразований с узким терапевтическим интервалом и высокой токсичностью зависит от выбора лекарственных веществ (ЛВ) с близкими значениями зон риска и положительных эффектов. При таких условиях средние дозы ЛВ могут привести к опасным последствиям токсичности и оптимальность химиотерапии должна быть основана на тщательном индивидуальном (!) подборе режима дозирования и терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ).

Подобный подход используется редко и одна из главных причин этого – отсутствие знаний взаимосвязи между положительным эффектом ЛВ, его максимальной концентрацией в крови, степенью биодоступности в нормальные и опухолевые ткани, эффективностью и токсичностью. К тому же, эффект противоопухолевых ЛВ проявляется через длительное время, что затрудняет проведение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) активного ЛВ в крови.

ТЛМ проводится успешнее при быстрой оценке эффектов благодаря  новым подходам к моделированию фармакокинетических процессов ЛП в организме больных. Основой этих подходов является разработанный в Калифорнийском университете США доктором Джелифом с сотр. пакет ЭВМ-программ USC*PACK для параметрического (IT2B) и непараметрического (NPEM) популяционного моделирования. На основании фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) исследований эти программы позволяют установить совокупные и пограничные вероятности плотности распределения значений параметров выбранной модели и их статистические показатели (средние значения, медианы, квантили, коэффициенты асимметрии и эксцесс, показатели дисперсии, коэффициента вариации и др.). Установленные распределения параметров ФК-модели ЛВ с их статистическими моментами вводят в программу моделирования по Байесу (МБ-программа), имеющуюся в пакете USC*PACK и применяют в расчётах индивидуальных режимов дозирования ЛВ. Эти вероятностные распределения позволяют выявить популяционные подгруппы, различающиеся по своим фармакодинамическим (ФД) и ФК параметрам, а также прогнозировать ФК параметры конкретного больного и соотнести его к субпопуляции после предварительного введения нетоксичной дозы и оценки уровня ЛВ в сыворотке крови в единственный момент времени после введения ЛВ. В этот момент возможно идентифицировать больных с быстрым и медленным метаболизмом ЛВ, чтобы в дальнейшем индивидуально корректировать химиотерапию у конкретного пациента по мере получения новых данных. Это особенно важно для больных с быстрыми изменениями массы тела и/или с неустойчивой функцией почек, а регулярная оценка клиренса креатинина учитывает его возможную нестабильность у каждого пациента.

В отличие от традиционных методов, программы определения оптимального режима дозирования USC*PACK не требуют обязательного достижения равновесия в распределении ЛВ, что позволяет измерять его концентрации на ранних этапах терапии, учитывать колебания при дозировании неравными дозами через неравные интервалы времени. Затем программа USC*PACK рассчитывает индивидуальные кинетические кривые изменения концентрации ЛВ во времени и значения площади под фармакокинетической кривой, соотносит их с результатами изменения индивидуальной фармакодинамики (ФД: эффективность, токсичность), чтобы выбрать индивидуальную терапевтическую цель, снизить чрезмерную токсичность и повысить эффективность терапии. Благодаря этому происходит переход от «средних доз и режимов» к реальной индивидуализации химиотерапии на основе ФK и ФД моделирования. В данном исследовании впервые были применены методы популяционной фармакокинетики USC*PACK для описания ФК-процессов и ФД-показателей для препарата метотрексат, часто применяемого при остром лимфобластном лейкозе и злокачественных лимфом у детей.

 Материалы и методы исследования. Фармакокинетические исследования проведены у 25 больных в режиме 24-часовой (лимфомы) или 36-часовой (острый лимфобластный лейкоз) инфузии. Концентрации препарата в сыворотке крови измеряли хроматографически, расчет и статистическую обработку параметров фармакокинетики проводили с помощью программ NPEM и USC*PACK. Данные программы на основании имеющихся данных (минимально одно измерение концентрации), используя алгоритм максимального правдоподобия, рассчитывают фармакокинетические параметры для каждого больного и оценивают вероятность плотности их распределения для исследуемой популяции. Эти первичные данные служат основой создания популяционной модели с моделированием по Байесу, где критерием ее пригодности для конкретного больного является объективная функция Байеса.Среди фармакокинетических параметров значимо выделялись параметры больного, у которого объем распределения препарата в организме составлял 10 л по сравнению с 40-60 л у остальных. С момента начала инфузии концентрация метотрексата у него составляла 2,2 мкМ/л, тогда как безопасная концентрация должна была составлять 0,02 мкМ/л. Возможная причина отклонения заключалась в особенностях его ферментативной системы, вероятно, генетически обусловленной. Для снятия и предупреждения необратимой токсичности больному вводили лейковорин. Метотрексат очень медленно метаболизировался и поступал в органы и ткани, следствием чего являлась его высокая концентрация в сыворотке крови через 48 ч от начала инфузии.В последние 7 лет клинический мониторинг метотрексата в РОНЦ проведен у ~1000 больных и анализ результатов показывает, что у 20% наблюдаются высокие концентрации препарата, а у 6% - аномально высокие (1,5-2,5 мкМ/л), из чего можно сделать вывод, что лечение острого лимфобластного лейкозов и лимфом у детей должно проводиться под тщательным фармакокинетическим контролем, поскольку группа риска составляет ~20%. Современные методы хроматографического анализа метотрексата и его активного метаболита - 7-оксиметотрексата в сыворотке крови с последующим применением моделированием по Байесу и непараметрического метода максимального правдоподобия, входящих в пакет программ USC*PACK, позволяют наиболее оптимально проводить индивидуальное и достаточно безопасное лечение острого и лимфобластного лейкоза у детей.

 

Рис. 1

Вероятность плотности распределения в популяции 25 больных при лечении острого лимфобластного лейкоза и злокачественных лимфом у детей

Примечание. На оси ординат указана вероятность величины объема распределения, соответствующая этой субпопуляции.

Рис. 2

Фармакокинетические кривые изменения концентрации метотрексата в сыворотке крови больного и в периферической камере, полученные с применением моделирования по Байесу

Примечание. Крестиками обозначены реально определенные концентрации метотрексата в сыворотке крови.

 

 

Авторы:

Сингин А.С.

Похожие статьи