Рациональное дозирование лекарственных средств: история, настоящее, перспективы
Вт, 15 Янв 2013
2706

В клинической практике врач постоянно решает задачи оптимизации лекарственной терапии: сколько (доза), с какой частотой (интервал дозирования) и как долго (длительность лечения) назначать лекарственное средство (ЛС) данному больному? Как правило, при их выборе чаще всего используются: 1) эмпирические и 2) кинетические подходы.

В первом случае по личному опыту и/или справочникам, врач оценивает вероятную эффективность ЛС при данной патологии и подбирает режим дозирования. При большом количестве клинических наблюдений и врачебного опыта этот метод вполне приемлем и чаще всего приводит к положительным результатам. Его недостатками являются субъективизм в оценках и высокая цена возможных ошибок в диагнозе и назначении ЛС, поскольку при эмпирическом подходе дозу можно снизить при токсических эффектах, но это снижение окажется запоздалым.

Кинетический подход основан на предположении о зависимости терапевтического и токсического эффектов от дозы и, в гораздо большей степени, – от концентрации ЛС в крови. Для большинства ЛС показано, что в терапевтически значимом диапазоне эффекты пропорциональны дозам, концентрациям или их логарифмам. Анализируя терапевтические уровни ЛС следует отметить, что терапевтический эффект наступает при достижении минимально эффективной концентрации и в дальнейшем величина положительных эффектов нарастает пропорционально концентрации ЛС в крови. К сожалению, большинство ЛС с увеличением дозы проявляют токсическую активность. Диапазон концентраций между минимально токсичной (МТК) и максимально эффективной (МЭК) концентрациями ЛС в крови является наиболее желательным «терапевтическим лекарственным коридором (ТЛМ)», в пределах которого терапевтическое действие ЛС оптимально (Levy, 1998).

Во второй половине нашего столетия опубликовано огромное количество работ по определению «терапевтических коридоров» многочисленных и разнообразных ЛС, чему немало способствовал значительный прогресс в создании методов анализа следовых количеств ЛС в биологических образцах. В 50-х гг. в практику биологических исследований вошла газовая хроматография, а в 60-70-х гг. - высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с высокочувствительными флуоресцентным и электрохимическим детекторами.

Следует отметить, что границы терапевтического диапазона концентраций ЛС носят вероятностный характер и могут существенно различаться у отдельных индивидуумов. У некоторых пациентов, например, эффект ЛС достигался при меньших концентрациях, чем нижняя граница терапевтического диапазона. Известны случаи, когда для достижения терапевтического эффекта некоторым пациентам требовалась концентрация ЛС в крови, значительно превышающая верхнюю границу терапевтического диапазона. Аналогичная картина наблюдалась в проявлении токсических эффектов, а в отдельных работах наблюдали случаи нежелательных эффектов в пределах «терапевтического коридора».

Все вышесказанное привело к необходимости проведения ТЛМ и к индивидуализации дозирования, а терапевтические рамки рассматривались при этом только как общие рекомендации поиска оптимального режима дозирования для каждого конкретного пациента. Эту точку зрения наиболее экспрессивно выразил Cipolle (1986): «У лекарства нет доз, дозы есть у людей». Полагают, что необходимость ТЛМ обусловлена следующими причинами:

  • высокой межиндивидуальной вариацией фармакокинетических параметров ЛС, приводящей к различиям уровня стационарных концентраций ЛС в крови;
  • соотношением между дозой и уровнем ЛС в крови в пределах терапевтических концентраций с одной стороны и фармакологическим или токсическим эффектами – с другой;
  • минимальной шириной «терапевтического коридора» ЛС, где зона положительного эффекта находится очень близко от зоны побочных эффектов;
  • интраиндивидуальной вариабельностью, т.е. колебаниями стационарной концентрации у одного и того же индивидуума;
  • отсутствием адекватного аналитического метода.

Для многих ЛС разных фармакологических групп отмечено существенное повышение эффективности терапии, в том числе было показано значительное повышение эффективности ЛС на фоне сопутствующего ТЛМ. Его проведение повысило количество пациентов, получающих адекватную терапевтическим границам дозу ЛС. Особенно много работ посвящено ТЛМ антибиотиков группы аминогликозидов (гентамицин, канамицин, ванкомицин и др.).

Аминогликозиды характеризуются узким «терапевтическим коридором» и опасностью токсических эффектов, связанных с нефро- и ототоксичностью. В связи с этим опасность передозировки и/или неэффективностью терапии выходят на первый план (Сampbell et al., 1999), но в конце 80-х гг. появилось сомнение в эффективности ТЛМ - в ряде публикаций о взаимосвязи ТЛМ и его исходов положительных эффектов ТЛМ не было выявлено (Spector et al., 1988). Эти посылки, наряду с высокой стоимостью аналитического оборудования, привели к скепсису среди врачей и организаторов здравоохранения по отношению к ТЛМ. Независимый аудит показал, что данные мониторинга имеют низкую прогностическую ценность ввиду их скудности и отсутствия надлежащих статистических методов и оборудования для обработки результатов. ТЛМ обычно предполагает наличие не более 2-3 замеров концентрации препаратов у каждого пациента, чем и объяснялись конечные результаты. Эти трудности были преодолены при введении в практику фармакокинетики (ФK) популяционных методов анализа рассеянных данных и повышении точности и воспроизводимости аналитических методов.

Популяционный подход к изучению ФK обычно предполагает анализ скудных данных (1-3 концентрации у одного индивидуума), собранных у большого количества пациентов в реальных клинических условиях, т.е. у целевой популяции. Для статистической обработки используют специальные статистические пакеты программ NONMEM (Sheiner, Beal, 1982), название которых стало в последнее время синонимом популяционной ФК.

Одновременно произошло внедрение в аналитическую практику надежных и высокочувствительных методов определения микроконцентраций ЛС, таких как иммунологический и хроматомасс-спектрометрический.

Стратегии индивидуализации дозирования включают три категории:

  1. априорные подходы, основанные на использовании характеристик пациента при отсутствии данных о концентрации препарата в крови;
  2. метод тестовой дозы – получение данных о концентрации препарата после приема пациентом умеренной пробной дозы перед началом терапии;
  3. апостериорные подходы, основанные на характеристиках пациента при отсутствии данных о концентрации препарата в крови после продолжительной непрерывной инфузии или неоднократного приема болюсных форм препарата.

В дальнейшем полученная в эксперименте информация о пациенте используется для коррекции дозы с применением номограмм, мультилинейной регрессии и Байесовской оценки.

Априорные методы индивидуализации дозирования используют морфологические, биологические и физиологические характеристики конкретного пациента – масса тела, возраст, пол, рост, уровень сывороточного креатинина, скорость гломерулярной фильтрации и т.п. К примерам априорного подхода можно отнести формулу Саlvert et al. для дозы (D) карбоплатина, необходимую для достижения нужного значения скорости и степени его биодоступности (АUС; площадь под ФК кривой): D=AUC*(GFR+25мл/мин) – величина в скобках в первом приближении является общим клиренсом креатинина.

Априорные методы довольно просты и в определенной мере способны учитывать межиндивидуальные различия. Их основной недостаток – низкая точность стандартных отклонений от среднего в пределах 10-20%. Перспективы априорных методов связывают с мета-анализом – методом матстатистики, объединяющим результаты независимых фармакокинетических исследований, оценку их неоднородности и определение информативности основных результатов (Davies, Crombie, 1999).

Метод тестовой дозы включает два этапа:

  1. расчет ФК-параметров после приема тестовой и многократных доз;
  2. вычисление дозы ЛС, необходимой для поставленных терапевтических целей.

ФК в этих случаях должна быть линейной, а ее основной недостаток – отбор многочисленных проб крови только при информированном согласии пациента. 

На время исследования врачебные вмешательства откладываются.

В апостериорных методах измеряют стационарную концентрацию в крови после продолжительной непрерывной инфузии и/или многократного приема болюсных форм ЛС. Полученная информация и характеристики пациента используются для коррекции дозы с применением номограмм, мультилинейной регрессии и Байесовской оценки.

В апостериорных методах индивидуализации дозирования используют морфологические, биологические и физиологические характеристики конкретного пациента – масса тела, возраст, пол, рост, уровень креатинина сыворотки, скорость гломерулярной фильтрации (СГР) и др. Дальнейший прогресс в этом направлении связывают с мета-анализом – статистическим методом, позволяющим объединить результаты независимых фармакокинетических исследований, и провести изучение всех независимых фармакокинетических исследований. Мета-анализ предполагает изучение и обобщение всех исследований, посвященные проблеме адекватного дозирования соответствующего препарата, оценку неоднородности и определение информативности основных результатов (Davies, Crombie, 1999).

Метод тестовой дозы включает два этапа:

  1. расчет ФК-параметров после приема тестовой дозы и многократного отбора проб;
  2. на основании полученных результатов вычисление дозы ЛС, необходимой для достижения поставленных терапевтических целей. ФК в этом случае должна быть линейной и ее основной недостаток при этом – необходимость отбора многочисленных проб крови у пациента при его информированном согласии. Врачебная помощь на время исследования откладывается.
  3. Апостериорные методы.

Для упрощения решения типовых многомерных задач без вычислительных средств до сих пор используются специальные номограммы. Несмотря на низкую точность, они находят довольно широкое применение для расчета доз без использования сложной вычислительной техники, например, «Хартфордские номограммы» для расчета интервала дозирования внутривенной инфузии аминогликозидов (Finnell et al., 1998; Triggs, Charles, 1999). Байесовский подход основан на алгоритме максимизации апостериорной вероятности: для его реализации требуется адекватная популяционная фармакокинетическая модель и небольшое количество измерений концентрации ЛС в крови.

Одноэтапный метод оценки ФК-параметров рассматривают как истинно популяционный: из данных от большого числа пациентов получают целостную выборку, значения концентраций в дискретные интервалы времени у них объединяются и подвергаются программному анализу, а количество проб у отдельных пациентов может быть при этом равным единице. При одноэтапном подходе наиболее распространена нелинейная модель смешанных эффектов. В этом параметрическом методе подразумевается, что распределение ФК-параметров или их логарифмов следует нормальному закону распределения. Межиндивидуальная вариабельность при этом может быть частично объяснена влиянием демографических и физиологических факторов, таких как пол, возраст, раса, курение, состояние почечной и печеночной функций и т.п. Модель имеет приставку «смешанных эффектов» из-за того, что в ней учитываются все фиксированные воздействия: дозы, ковариаты, популяционные параметры, случайные величины и др., наряду с «необъяснимой» частью межиндивидуальных различий.

Наиболее мощной и популярной компьютерной программой для моделирования смешанных эффектов является программа NONMEM, следует упомянуть программу SIPHAR, использующую нелинейную регрессию (Сockshott, Haywood, 1992).В популяционном моделировании применяется и непараметрический подход, не предполагающий конкретной формы распределения ФК-параметров, а в программе NPEM (непараметрический метод максимизации вероятности) используется Байесовский подход, в котором методом итераций строится непрерывная совместная плотность распределения параметров, что позволяет дифференцировать субпопуляции больных. В качестве программного обеспечения предлагается пакет программ USC*PACK, в состав которого входит пакет программ NPEM (Jelliffe et al.,1998). Хорошим примером использования программы NPEM в отечественной практике является оптимизация дозирования антиконвульсантов (Гусев и др., 2000).

В настоящее время наблюдается устойчивый интерес к генетически обусловленным факторам риска и вариабельности терапевтического эффекта. В перспективе генотипирование приведет к снижению количества наследственных заболеваний и к оптимизации терапии путем выявления генетического полиморфизма изоферментов цитохрома Р450 (DAHL, 2002). Снижение дебризохин гидроксилазной активности обусловлено изменением активности СYP2D6. Индоевропейская популяция насчитывает от 7 до 10% лиц с дефицитом данного фермента. Большое количество препаратов является его субстратами и 10-20 кратное различие в их метаболзме у человека объясняется полиморфизмом. Обнаружен также полиморфизм стереоселективного гидроксилирования S-мефенитоина, а дефицит СYP2DС наблюдается у 2-5% европейцев, 18-23% японцев и у 5-17% китайцев (Meyer, Rodvold, 1996). Необходимо учитывать и генетически обусловленную разницу в экспрессии P-гликопротеинов (Курата et al., 2002). В заключение следует отметить, что генотипированние позволит существенно снизить межиндивидуальные расхождения, но непредвиденные реакции пациента на препарат, клиническая нестабильность и лекарственные взаимодействия позволяют сделать прогноз, что применение ТЛМ и в дальнейшем будет оставаться и развиваться как мощное средство повышения эффективности терапии. Дальнейший прогноз в ТЛМ связывают с высоко информационными микрометодами анализа ЛС в биосредах человека.

 

Похожие статьи