Сравнительная фармакокинетика двух лекарственных форм карведилола — Таллитон® (Эгис, Венгрия) и Дилатренд® Хофманн Ля Рош, Швейцария)
Пт, 14 Окт 2005
1513

Практическая значимость исследований биоэквивалентности воспроизводимых лекарственных препаратов (дженериков) общеизвестна. В мировой печати опубликовано большое число статей на эту тему. Огромное число публикаций посвящено методологическим подходам проведения подобных исследований. Разработаны  основные принципы,  касающиеся как проблем физико-химического  характера (аналитические  процедуры) — точность и  воспроизводимость методов анализа лекарств в биологических жидкостях, так и методов фармакокинетических и, что особенно важно, статистических подтверждений биоэквивалентности исследуемых фармацевтических  аналогов. В частности, в методических рекомендациях по проведению исследований биоэквивалентности дженериков, опубликованных в нашей стране, приводятся рекомендации по  проведению статистических расчетов и дана таблица по определению необходимого числа добровольцев для проведения подобных исследований. На сегодняшний день в России при проведении таких исследований необходимы, как минимум, 18 здоровых добровольцев. Однако, в случае большого межиндивидуального разброса разностей (отношений) получаемых фармакокинетических  параметров, число добровольцев может быть значительно увеличено.

Интраиндивидуальный разброс получаемых данных может объясняться различными причинами: различиями в скорости и/или степени абсорбции сравниваемых препаратов, неадекватным методом определения концентраций лекарства в крови добровольца (отсутствие валидации метода), неправильным содержанием добровольцев во время проведения исследования, нестандартным питанием и т. д. Интериндивидуальный разброс значений получаемых фармакокинетических  параметров может объясняться плохой схемой рандомизации (пол, возраст, масса тела, рост) участвующих в исследовании добровольцев, различными индивидуальными факторами (курение, алкоголь, наркомания и т. п.) и т. д. Для препаратов, под
вергающихся интенсивному метаболизму в организме человека, также характерен большой межиндивидуальный разброс получаемых фармакокинетических  параметров.  Для таких препаратов индивидуальная вариабельность скорости метаболизма будет вносить значительный вклад в межиндивидуальные различия скоростей элиминации препарата, а, следовательно, и в различия эффективности и безопасности терапии у разных пациентов. Изучению индивидуальной вариабельности скоростей метаболизма лекарств во  всем мире  уделяется большое внимание.  Эта задача  решается практически  на всех направлениях современной фармакокинетики — при  оптимизации фармакотерапии, при  проведении терапевтического лекарственного мониторинга. Исследования биоэквивалентности проводят в основном по  перекрестному дизайну (каждый  субъект получает оба сравниваемых препарата в случайной последовательности), что позволяет практически исключить влияние межиндивиальных различий. Основную роль при этом играет интраиндивидуальная  вариабельность, она же лежит в основе оценки необходимого числа субъектов для достижения статистической мощности теста.

В  качестве примера можно  привести исследование  биоэквивалентности двух лекарственных форм карведилола — Таллитон® таблетки 12,5 мг производства фармацевтического  завода ЭГИС  А. О. (Венгрия) в сравнении с таблетками Дилатренд® производства компании Хофманн Ля Рош (Швейцария) у здоровых мужчин в условиях ограничения пищи  (E. Masson и B. Girard Sainte-Foy, Quebec,  Canada). Исследование было проведено в соответствии с международными принятыми  стандартами Качественной Клинической  Практики  (GCP),  Качественной Лабораторной Практики  (GLP) и согласно локальным требованиям и  принципам,  сформулированным в Хельсинкской Декларации. Протокол клинического  исследования был утвержден Этической  ревизионной комиссией. Все испытуемые подписали информационное согласие до начала исследования. В исследование были включены 24 здоровых взрослых некурящих мужчин-добровольцев в возрасте от 18 до 54 лет. Все они отвечали критериям включения в исследование и исключения из него. В условиях ограничения пищи они получали орально одну таблетку Таллитона® или Дилатренда®, каждая из  которых  содержала  12,5 мг  карведилола. Между периодами I и II в течение 7 дней добровольцы не принимали никаких  препаратов. Плазменные концентрации карведилола и его основного метаболита (4’-гидроксифенил-карведилола) анализировались с помощью валидированного  метода ВЭЖХ/МС/МС.

Похожие статьи