NGF в концентрации 100 нг/мл при добавлении за 24 ч до 6-гидроксидофамина и после повреждения полностью предотвращал развитие повреждающего действия нейротоксина. Дипептид ГК-2 в концентрации 10−5 М, подобно NGF, проявлял защитный эффект на клеточной модели болезни Паркинсона. По данным Вестерн-блот анализа NGF через 24 ч после внесения увеличивал содержание BDNF в клетках НТ-22 в 1,6 раза по сравнению с контролем, а дипептид ГК-2 в концентрации 10−8 М — в 1,4 раза по сравнению с контролем.

Цель настоящей работы состояла в изучении влияния димерных дипептидных миметиков 1-, 2и 4-й петель BDNF — ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина), ГТС-201 (гексаметилендиамид бис-гексаноил-серил-лизина) и ГСБ-106 (гексаметилендиамид бис-моносукцинилсерил-лизина) на пролиферацию гиппокампальных клеток линии HT-22 с использованием МТТ-теста. Установлено, что миметики 1-, 2и 4-й петель BDNF после инкубации с клетками НТ-22 в течение 48 и 72 часов не влияли на их пролиферативную активность.

Антибактериальные свойства цитрата цинка важны для лечения и профилактики патологий, вызываемых бактериальными и вирусными патогенами. Микроэлемент цинк оказывает подавляющее воздействие на патогенную микробиоту и поддерживает разные аспекты жизнедеятельности полезной микрофлоры. Однако механизмы такого «двоякого» действия цинка на микробиоты недостаточно изучены. Анализ 5103 публикаций по антибактериальным эффектам солей цинка позволил провести логическое обоснование селективного бактериостатического и бактерицидного действия цинка против патогенной флоры: (1) соли цинка (например, цитрат цинка), поступающие в составе пробиотиков (например, Аципол Форте) поддерживают полезную микробиоту (лактои бифидобактерии), которая, в свою очередь, вытесняет патогенную; (2) поддержка цинком гуморального и клеточного иммунитета организма-хозяина; (3) дифференцированное, генетически-обусловленное воздействие соединений цинка на определённые штаммы бактериальных патогенов и полезной микробиоты.

Актуальность. Лекарственные препараты могут приводить к потери организмом магния и пиридоксина (витамин В6), что ведёт к формированию побочных эффектов и ухудшает течение основного заболевания.

Цель. Оценка антимикронутриентного действия всех препаратов рубрикатора АТХ методами хемореактомного скрининга.

Материалы и методы. Методами топологического анализа данных и анализа размеченных графов проведён систематический компьютерный анализ баз данных (SIDER, FAERS, PubChem, HMDB), разработаны алгоритмы прогнозирования магнийи пиридоксин-выводящих свойств лекарств с последующим скринингом 2527 препаратов АТХ.

Результаты. Аккуратность алгоритмов в кросс-валидации составила для дефицита магния 94–98 %, для дефицита витамина B₆ — 88 %. В среднем на каждый препарат приходится 8,5±6,5 антимикронутриентных эффектов. Только 4 % препаратов не проявляли негативного воздействия на микронутриентный обмен. Дефицит пиридоксина вызывают 1701 препарат (68 % от АТХ), дефицит магния — 1064 препарата (42 %). Наибольшее негативное влияние на гомеостаз обоих микронутриентов оказывают антибиотики (J01), психотропные средства (N05, N06), противоопухолевые препараты (L01), гормоны (G03), диуретики (C03), анальгетики (N02) и противовоспалительные средства (M01).

Заключение. Результаты хемореактомного скрининга позволят обоснованно рекомендовать сопровождение разнообразной фармакотерапии препаратами на основе пиридоксина и органических солей магния.

Обоснование. Когнитивные нарушения и тревожность являются распространёнными побочными эффектами при химиотерапии противоопухолевыми препаратами, особенно при использовании доксорубицина (ДОКС). В связи с этим, существует необходимость в разработке экспериментальных моделей для оценки вызываемых ДОКС дозозависимых нарушений когнитивных функций и эмоционального поведения.

Цель работы — изучение дозозависимого действия антрациклинового противоопухолевого препарата доксорубицина (ДОКС) на формирование и воспроизведение памятного следа, тревожность и моторно-двигательные реакции в экспериментах на здоровых половозрелых крысах.

Материалы и методы. Эксперименты выполнены на аутбредных крысах-самцах, которым вводили ДОКС (2,0 и 3,0 мг/кг, внутрибрюшинно) 1 раз/неделю в течение 4 недель. Для регистрации ориентировочно-исследовательского поведения, оценки моторно-двигательных реакций и тревожного поведения использовали тесты «открытое поле», «вращающийся стержень», «горизонтальная перекладина» и «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Влияние ДОКС на процессы обучения и воспроизведения памятного следа изучали в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ).

Результаты. ДОКС в дозах 2 и 3 мг/кг не влиял на поведение крыс в тесте «открытое поле» и не нарушал координацию движений в тестах «вращающийся стержень» и «горизонтальная перекладина». В тесте ПКЛ ДОКС (3 мг/кг) усиливал тревожную реакцию. ДОКС в дозе 2 мг/кг, не вызывающей тревоги, не влиял на обучение крыс в тесте УРПИ. Однако через 24 ч и 7 суток ДОКС (2 мг/кг) снижал латентное временя захода в тёмный отсек установки по сравнению с контролем, что указывает на нарушение воспроизведения УРПИ.

Заключение. Полученные данные подтверждают обоснованность использования ДОКС (2 мг/кг) для моделирования когнитивных нарушений и тревожности на этапе доклинического изучения биологически-активных веществ.

Введение. В ряду алкоксифенилтриазаалканов выявлено соединение АЛМ-802S, обладающее выраженным кардиотропным действием. В структуру этого вещества входят 2 фармакофорных компонента кардиопротективного средства триметазидина, которые потенциально могут вызывать экстрапирамидные расстройства. Соединение АЛМ-802S, помимо кардиотропной активности, обладает анксиолитическим и анальгетическим действием. Не исключено, что соединение АЛМ-802S, воздействуя на центральные и периферические серотонинергическую и дофаминергичесскую медиаторные системы, может, также как и триметазидин, вызывать центральные побочные эффекты.

Цель исследования. Оценить влияние соединения АЛМ-802S на содержание биогенных катехоламинов, индоламинов и их метаболитов в плазме крови и отдельных структурах головного мозга у крыс.

Материалы и методы. Опыты проводили на белых крысах самцах массой 180–200 г. Исследуемое вещество вводили в дозе 5 мг/кг в/б за 60 мин до декапитации. Содержание индоламинов и катехоламинов в плазме крови и структурах мозга определяли с помощью ВЭЖХ/ЭД.

Результаты. Анализ полученных данных показал, что соединение АЛМ-802S при однократном системном введении не влияет на содержание индоламинов в плазме крови и структурах головного мозга крыс. Измерения содержания катехоламинов показали, что соединение АЛМ-802S статистически значимо уменьшает концентрацию в плазме крови ДОФА и ГВК, содержание А, НА, ДА, ДОФУК и соотношения метаболитов практически не изменялось. Из всех изученных структур мозга только в гиппокампе наблюдалось уменьшение соотношения ГВК/ДА, характеризующего скорость распада ДА. В остальных структура мозга изменений не выявлено.

Заключение. С помощью нейрохимического анализа получена информация об отсутствии выраженного влияния АЛМ-802S на функциональную активность центральной дофаминергической и серотонинергической систем, что минимизирует возможность проявления экстрапирамидных расстройств и развития лекарственной зависимости при использовании АЛМ-802S в терапевтических дозах.

В ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедмицинских и фармацевтических технологий» создан новый димерный дипептидный миметик с антидепрессантоподобной активностью. Разработана и валидирована специфичная, чувствительная, быстрая и воспроизводимая методика определения гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-аспарагинил-L-аспарагина (ГТС-301) в плазме крови крыс с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемным масс-спектрометрическим детектором. Нижний предел количественного определения в плазме крови составлял 50 нг/мл. Все градуировочные графики описывались квадратичным уравнением (коэффициент корреляции в среднем 0,996, n = 3) в диапазоне концентраций 50÷10000 нг/мл. Значения правильности для образцов контроля качества варьировались в течение дня в среднем от 93,2 до 113,3 %. Прецизионность (точность) колебалась в диапазоне 1,1–11,4 %. На протяжении валидационного периода значения правильности в среднем были в пределах 101,1–108,8 % и точности — 5,4–7,3 %. Для градуировочных стандартов величины валидационных параметров также были в пределах допустимых значений (правильность — 92,2–106,8 %, точность — 0,1–11,5 %). Результаты изучения разбавления/разведения экспериментальных проб плазмы крови интактным биоматериалом в 10 и 100 раз лежат в пределах допустимых значений 85–115 %. Установлено, что ГТС-301 устойчив в биологическом материале при комнатной температуре при кратковременном хранении (3 ч), при нахождении в термостатируемом автосемплере (5 °С) в течение аналитического эксперимента (до 20 ч), при длительном хранении при -50 °С (в течение 4 недель), а также, если подвергается нескольким циклам замораживания/размораживания (3 цикла). Таким образом, вышеперечисленные характеристики разработанной методики делают её подходящей для применения в доклинических исследованиях фармакокинетики. Разработанная методика апробирована при изучении фармакокинетики ГТС-301 в плазме крови крыс после однократного внутрибрюшинного введения в дозе 150 мг/кг.

Актуальность. Белок резистентности рака молочной железы (BCRP) является одним из основных клинически значимых белков-транспортёров, играющих важную роль в фармакокинетике лекарственных препаратов. Для прогнозирования развития межлекарственных взаимодействий на уровне данного транспортёра рекомендовано тестировать лекарственные препараты на принадлежность к субстратам и модуляторам активности BCRP.

Цель исследования. Сравнительная оценка влияния этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС) на активность белка-транспортёра BCRP в условиях in vitro с использованием в качестве субстрата сульфасалазина.

Материалы и методы. Исследование выполнено in vitro на клетках линии Caco-2, которые культивировали в трансвелл-системе. В качестве субстрата BCRP использовали сульфасалазин. ЭМГПС применяли в диапазоне концентраций 0,1–500 мкМ. Как препарат сравнения использовали классический ингибитор BCRP — кверцетин. Концентрацию сульфасалазина в транспортной среде определяли методом ВЭЖХ-МС/МС.

Результаты. В ходе исследования было показано, что ЭМГПС ингибировал активность BCRP в диапазоне концентраций 50–500 мкМ. По ингибирующей активности тестируемый препарат уступал препарату сравнения кверцетину — IC₅₀ кверцетина составила 0,2 мкМ, IC₅₀ ЭМГПС — 37,5 мкМ. Для изучения клинической значимости ингибирующей способности ЭМГПС рассчитывалось отношение C_max ЭМГПС / IC₅₀ (прогнозирует системное ингибирование BCRP в печени, почках, гистогематических барьерах) и отношение доза ЭМГПС/ 250 мл / IC₅₀ (прогнозирует ингибирование BCRP в кишечнике). Было показано, что ЭМГПС может клинически значимо ингибировать BCRP в кишечнике.

Заключение. Таким образом, ЭМГПС является ингибитором BCRP в условиях in vitro. Для подтверждения значимости полученных результатов для развития межлекарственных взаимодействий необходимо проведение клинических исследований.

Внедрение принципов биоэтики в научные биомедицинские исследования заставляет искать и разрабатывать новые альтернативные модели, в том числе для скрининга потенциальных фармакологических соединений. Основная трудность при разработке альтернативных биомоделей заключается в создании состояния или патологии, максимально приближённых к человеческим как по механизму развития такого процесса, так и по ответу на фармакологическую коррекцию. Гидробионты, обладая сопоставимостью физиологических реакций с высшими животными, имеют, в том числе, схожие по строению и функционалу органы и ткани и очень большой потенциал для скрининговых исследований и экспериментальной фармакологии. Они удовлетворяют современным этическим представлениям и нормам, ограничивающим область применения высших животных в экспериментальных исследованиях. В статье приведены результаты работы по созданию альтернативной модели на рыбах Danio rerio для оценки термои фригопротекторных свойств фармакологических соединений. Показана возможность моделирования на рыбах состояний гипои гипертермии в лабораторных условиях. Разработана балльная оценка состояния рыб. Определены критерии оценки гипои гипертермий. Проведена фармакологическая валидация созданной модели с референсными препаратами. Показана возможность использования данной модели для скринингового изучения термои фригопротекторной активности фармакологических соединений.