Семинар-тренинг ВОЗ по проведению теста растворения, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации
Пн, 13 Авг 2007
1483
Семинар-тренинг ВОЗ по проведению теста растворения, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации

25–27 июня 2007 г. в Киеве состоялся организованный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международной фармацевтической федерацией (МФФ) семинар-тренинг по проведению теста растворения, взаимозаменяемости лекарственных средств (ЛС) и системе биофармацевтической классификации (СБК). Перед сотрудниками регуляторных органов, представителями фармацевтической промышленности из 12 стран постсоветского пространства выступили ведущие мировые эксперты в этой области.

д-р Лембит Раго

д-р Лембит Раго

Опыт и знания, которыми щедро делились лекторы, лежат в основе функционирования мировой фармацевтической отрасли, позволяют наиболее эффективно использовать ее потенциал в системе здравоохранения. Современные подходы к обеспечению качества генерических ЛС, со всеми их «узкими местами», преимуществами и сложностями на пути их создания и оценки регуляторными органами, были освещены в серии докладов. Устройство и принципы работы современных приборов для проведения теста «Растворение» объяснены и показаны на примерах отдельно каждой из небольших подгрупп участников. Это произвело большое впечатление, и по признанию слушателей, те, кто до сих пор относились скептически к возможности проведения исследований биоэквивалентности in vitro, увидев потрясающую четкость работы приборов, не могли не почувствовать уважения к знаниям, лежащим в основе всего этого. Безусловно, интересными для слушателей стало решение задач и самостоятельный поиск ответов на поставленные вопросы с последующим обсуждением. Да и живой неформальный диалог с экспертами высочайшего мирового уровня, наверное, повлиял на профессиональное сознание каждого из присутствующих.

Собравшихся приветствовали Виктор Чумак, директор ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины, Александр Полищук, советник Европейского регионального бюро ВОЗ (Дания), Винод Шах, ученый секретарь Международной фармацевтической федерации и д-р Лембит Раго, координатор по качеству, безопасности, эффективности препаратов Департамента основных лекарственных средств штаб-квартиры ВОЗ (Швейцария).

Профессор клинической фармакологии д-р Л. Раго с 1999 г. является сотрудником ВОЗ и занимается проблемами обеспечения качества, эффективности и безопасности ЛС. «Мало людей знают, что международные непатентованные названия (МНН — INN) создаются в моем подразделении», — отметил он. Это же касается установленных суточных доз (DDD) и анатомо-терапевтически-химической классификации (ATC). В первой презентации д-р Л. Раго рассказал о многоисточниковых (генерических) препаратах в глобальной перспективе, о программе преквалификации, новых руководствах по обеспечению качества генерических препаратов.

«Бытовые представления не дают возможности судить о ЛС, для этого нужны специфические знания», — сказал профессор. Даже профессионалы здравоохранения не могут принимать решения без специального, целенаправленного обучения. И гораздо лучше, если человек знает, что он НЕ знает, отдает себе в этом отчет, не вводя в заблуждение ни себя, ни других.

Три основных принципа, на основании которых ЛС имеют право на существование, — качество, эффективность и безопасность, не обязательно соединяются в одном препарате. Так, он может быть безопасным, но совсем не эффективным; соответствовать критериям качества и эффективности, но обладать неблагоприятным профилем безопасности; может быть качественным, но неэффективным и небезопасным. Интересное замечание, сделанное д-ром Л. Раго — безопасность частично заложена в таком параметре, как качество, а частично определяется свойствами действующего вещества.

Ключевое свойство многоисточниковых (генерических) лекарственных средств — взаимозаменяемость, особенно — терапевтическая. Это то, чего от них ждут врачи и пациенты, иногда забывая о простых вещах: практически вся литература (99% источников) посвящена оригинальным препаратам. Если вы читаете что-то о ЛС, это — об оригинальных препаратах, — подчеркнул Л. Раго. Если они не взаимозаменяемы — нужны новые тома литературы, новые исследования, новый анализ фактов!

Чем же отличаются регуляторные подходы в отношении инновационных и генерических препаратов? Для инновационных нужны доказательства всех трех параметров. А чтобы при регистрации генериков положиться на данные, полученные для оригинальных препаратов, предоставляют данные об их взаимозаменяемости, хотя в некоторых странах таких доказательств не требуют. Обычно о возможности заменять один препарат другим, с сохранением эффективности и прочих свойств, судят по исследованиям биоэквивалентности. Регистрация генерического ЛС становится возможной после истечения срока патентной защиты, при этом во многих странах используют эксклюзивность данных. После получения разрешения многоисточниковый препарат продается под INN или оригинальным названием, что, с регуляторной точки зрения, не имеет никакого значения.

Нельзя забывать об очень важном аспекте обращения ЛС — информации. Можете себе представить огромное количество таблеток: без информации эта масса ничего не значит, и если производитель дает неправильные сведения о препарате, он вредит не только пациенту, но и себе, ведь не существует ни одного абсолютно безопасного ЛС, отметил Л. Раго.

«В некоторых странах пациенты получают мало информации, препараты продают без рецепта, и лучший рецепт — банкнота. Нет денег — не получишь, за исключением, может быть, наркотиков», — подчеркнул выступавший. Таким образом, за деньги обеспечивается доступ едва ли не к каждому ЛС, но не к информации о нем. Более того, генерические препараты присутствуют на рынке с разными показаниями, отличными от их «оригинальных родителей», как будто они не идентичны друг другу.

Генерики играют важную роль в здравоохранении. Обычно в странах с ограниченными ресурсами они лидируют в расходах граждан и государства на здравоохранение. Их доля в развитых странах — около 10% всех расходов на здравоохранение, в развивающихся — около 30%, странах с переходной экономикой — 50%, в самых бедных — до 60–70%.

Какова потенциальная выгодность генериков? Благодаря им обеспечиваются лучший доступ к ЛС, экономия средств по сравнению с приобретением инновационных, стоимость которых в США, например, в среднем в три раза выше. Разница в цене достигается благодаря структуре генерического рынка, где сильна конкуренция, перестала действовать патентная защита, с ними связаны минимальные расходы на разработку, обычно очень мало вкладывают в рекламу.

С регистрацией и применением генериков связаны такие проблемы: стабильность, биоэквивалентность, выбор препаратов сравнения, спецификация примесей. Очень важны для производителей единые международные требования, что позволяют выводить препараты на рынки разных стран.

Проект ВОЗ по преквалификации позволяет оказывать странам техническую и научную поддержку, гарантировать применение международных норм и стандартов при выдаче разрешений на маркетинг, инспекциях и контроле качества.

Препараты, прошедшие преквалификацию, участвуют в международных закупках. Программа абсолютно открытая, приглашаются производители из всех стран. Процедура преквалификации с дополнениями детально описана на веб-сайте программы в сериях технических отчетов ВОЗ (WHO Technical Report Series — TRS). Сегодня доступен 41-й отчет Экспертного комитета по спецификациям для ЛС (WHO Expert committee on specifications for pharmaceutical preparations) (TRS 937), а также 2-е издание компендиума руководств и сопутствующих материалов «Quality assurance of pharmaceuticals» (2006). В 2007 г. выпущена учебная программа на компакт-дисках «WHO Training modules on Good Manufacturing Practice). Неоценимым с практической точки зрения является 4-е издание Международной Фармакопеи (2006). Информацию об этих и других изданиях можно почерпнуть на сайте www.bookorder@who.int.

Производители каких препаратов могут принять участие в программе преквалификации? На сайте ВОЗ http://www.who.int/prequalнаходится письмо, призывающее выражать заинтересованность (Invitation for Expression of Interest — EOI). В октябре 2006 г. впервые к участию в программе (наряду с уже известными читателю препратами для лечения ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии)приглашены производители средств для гормональной контрацепции. На сайте ВОЗ публикуется, с соблюдением конфиденциальности, информация о проведении инспектирования участвующих предприятий, контрактных исследовательских организаций (КИО) и лабораторий по контролю качества; среди результатов, к сожалению, немало и отрицательных. Публикуются также отчеты по оценке преквалифицируемых препаратов — «WHO Public assessment reports» и данные о ходе процесса оценки документов. Результаты преквалификации размещают в научных журналах, в рамках программы проводят тренинги и семинары.

Обеспечение качества ЛС — основная обязанность производителей и регуляторных органов. Качество должно быть заложено изначально, на этапе фармацевтической разработки — «встроено» в препарат. Регуляторная оценка и регулярные GMP-инспекции — это путь к достижению качества ЛС, подчеркнул Л. Раго.

С организацией и проведением исследований биоэквивалентности связан ряд специфических проблем, о которых необходимо помнить. Во-первых, испытания биоэквивалентности — это клинические исследования, немасштабные, с небольшим количеством участников. Руководств и руководящих принципов по ним явно не хватает, так что их нельзя считать жестко регламентированными. Они зачастую недостаточно профинансированы, не хватает адекватно подготовленных кадров. Следует помнить, что простое копирование требований, к примеру ICH GCP, не даст позитивного результата без разработки комплекса мер по их применению и связанных с этим документов.

Специалисты многих стран не знают, кому поручить проведение исследований биоэквивалентности in vivo. Традиционно в Европе этим занимались университеты — у них есть навыки и средства. В последнее время в странах со средним благосостоянием, не говоря об Индии, где идет взрывной рост, проведение таких исследований берут на себя контрактные исследовательские организации. «Когда начали проводить инспекционные проверки, обнаружили массу проблем», — говорит Л. Раго. КИО — это научная организация (точнее, коммерческий научный центр), которой спонсор, то есть заказывающий исследования, передает свои задания, и это должно быть подтверждено в письменной форме. Если они проводятся — спонсор передает задание от своего имени. В соответствии с требованиями GCP он отвечает за исследование и отправляет аудиторов для того, чтобы определить, сможет ли КИО должным образом провести испытания. Помимо надлежащей клинической, особенно для этого вида испытаний, важна надлежащая практика работы исследовательских лабораторий. Очень интересные сведения собраны в руководстве «Handbook for Good clinical research practice» (2005). В программах преквалификации большую часть препаратов составляют генерики, и исследования их биоэквалентности в основном проводят КИО.

ВОЗ разработаны, а в последнее время обновлены, несколько руководств по проведению исследований биоэквивалентности. Все вместе они собраны в сериях технических отчетов ВОЗ («Еженедельник АПТЕКА»№ 46 (567) от 27.11.2006 г.). Большой интерес представляют также материалы для организации работы этических комитетов: «Operational guidelines for ethics committees that review biomedical research» и др. (www.who.int/publications/publications/pdf/ethics.pdf). Работа КИО по испытаниям биоэквивалентности для программы преквалификации инспектируется — может быть проверена клиника, лабораторная база, отчеты. Эксперты ВОЗ высоко профессиональны в оценке статистики исследований, даже в ЕМЕА не так много подобных специалистов, отметил Л. Раго.

Недостатки, которые обнаруживает эксперт программы преквалификации, в основном касаются описания подходов к выборке, критериев распределения субъектов по группам, информированного согласия, процедур кодирования, статистического обоснования. Кроме этого, выявляют факты мошенничества, например при проведении 95 ЭКГ 43 из них оказались записаны у одного человека, 21 — у другого, таким образом, 3 человека обеспечили все записи ЭКГ. Мошенничество вызывает очень негативную реакцию, и при малейшем подозрении эксперты будут пытаться проникнуть еще глубже и не одобрить исследование.

Таким образом, в первую очередь необходимо обеспечить стабильное качество ЛС. Если оно не воспроизводится от серии к серии, беспокоится о биоэквивалентности бессмысленно — каковы бы ни были результаты, они не имеют значения — на рынке появится совершенно другой препарат, чем исследовался. Если регуляторные органы не обращают внимания на изменения, которые вносит производитель в процессы производства, в исследованиях биоэквивалентности также нет смысла. Для многих развивающихся стран проведение исследований in vivo — «узкое место». Есть необходимость в дополнительных справочных сведениях, а также в классификации препаратов по СБК. Все больше стран хотят внедрить биоэквивалентность — для малых компаний это сослужит хорошую службу. Сделать это непросто, существуют подводные камни, но испытания биоэквивалентности помогут понять, как лучше обеспечить гарантированное качество.

Тезис о том, что главной задачей регуляторных органов любой страны является обеспечение присутствия на рынках безопасных и эффективных ЛС, а также о беспрепятственном доступе населения к ним, прошел красной нитью через весь семинар-тренинг. Использование последних рекомендаций ВОЗ позволяет оптимизировать процедуру регистрации генерических препаратов, снизив затраты и при этом гарантируя качество.

Многоисточниковые (генерические) ЛС должны соответствовать таким же стандартам безопасности, эффективности и качества, как и инновационные. Кроме того, они должны быть терапевтически эквивалентными и взаимозаменяемыми.

Взаимозаменяемость двух лекарственных форм подразумевает наличие между ними фармацевтической эквивалентности или альтернативности, и терапевтической эквивалентности, то есть аналогичной безопасности и эффективности после введения одним и тем же путем при условиях, указанных в маркировке, в одинаковой молярной дозе.

Терапевтическая эквивалентность может быть доказана соответствующими исследованиями in vivo или in vitro.

д-р В. Шах

д-р В. Шах

О вариантах установления биоэквивалентности в соответствии с новым руководством ВОЗ «Серии технических отчетов ВОЗ, № 937, 2006 г. Приложение 7» рассказал в своем докладе д-р В. Шах. В начале доклада он подробно остановился на терминологии, приведенной в документе.

Два ЛС являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтическими альтернативами, а их биодоступность в максимальной концентрации и времени ее достижения (Cmax и Tmax соответственно), а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковых условиях, являются настолько схожими, что можно ожидать по сути одинакового эффекта.

Альтернативные ЛС — это препараты, которые содержат одинаковое молярное количество одного и того же действующего вещества, но отличаются лекарственной формой (например таблетки и капсулы) и/или химической формулой (например другие соли или эфиры). Альтернативные ЛС доставляют то же действующее вещество с использованием одинакового пути введения, но не являются фармацевтически эквивалентными. Они могут или не могут быть биоэквивалентными или терапевтически эквивалентными по отношению к референтному препарату.

Биодоступность — это скорость и степень, с которой действующее вещество абсорбируется из дозированной лекарственной формы и становится доступной в месте действия. Надежно провести измерения концентрации препарата в месте (или местах) его действия невозможно. Считается, что вещество находится в общем кровотоке и месте действия в равновесных концентрациях. Поэтому биодоступность можно определять как скорость и степень абсорбции активного компонента из лекарственной формы в общий кровоток.

Фармацевтически эквивалентными считаются препараты, назначаемые одним и тем же путем, содержащие одинаковое количество идентичного действующего вещества (действующих веществ) в одинаковых лекарственных формах, соответствующие требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов. Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает эквивалентность терапевтическую, так как отличия во вспомогательных веществах и/или в процессе производства, или другие колебания могут привести к более быстрому или медленному растворению, и/или ускоренной/замедленной реабсорбции.

Таким образом, определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации генерических препаратов, поскольку биоэквивалентные ЛС можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения (при идентичности показаний и инструкций к применению). В отдельных случаях сравнение профиля растворения in vitro генерического препарата с профилем растворения препарата сравнения, или исследование растворимости препарата может быть достаточным для определения эквивалентности.

Для оценки биоэквивалентности используют такие методики:

§ сравнительные фармакокинетические исследования с участием людей, в которых активный фармацевтический ингредиент (АФИ) и/или его метаболиты определяются как функция времени в различных биологических жидкостях (крови, плазме, сыворотке или моче), для определения фармакокинетических показателей в виде AUC и Cmax,;

§ сравнительные фармакодинамические исследования с участием людей;

§ сравнительные клинические исследования;

§ сравнительные исследования in vitro.

Всегда ли при регистрации генерического препарата с подтвержденной фармацевтической эквивалентностью необходимо исследование биоэквивалентности? Оказывается, что далеко не всегда. Такие исследования нет необходимости проводить в случае:

a) когда ЛС назначается парентерально (например внутривенно, подкожно или внутримышечно) в виде водного раствора, содержащего тот же АФИ в той же молярной дозе, что и препарат сравнения, с идентичными или подобными вспомогательными веществами в похожых с препаратом сравнения концентрациях. Некоторые вспомогательные вещества (например буферы, консерванты и антиоксиданты) могут отличаться при условии, что их замена не повлияет на безопасность и/или эффективность ЛС;

b) когда фармацевтически эквивалентные препараты являются растворами для перорального применения (например сиропы, эликсиры и настойки), которые содержат АФИ в той же молярной дозе, что и препарат сравнения, и содержат, в основном, те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Тщательно следует изучать вспомогательные вещества, о которых известно, что они влияют на прохождение по пищеварительному тракту, проницаемость, и, таким образом, абсорбцию или стабильность АФИ в нем;

c) когда фармацевтически эквивалентные препараты имеют форму порошков, которые используются для приготовления раствора, и конечный раствор соответствует критериям, указанным в пунктах а и b;

d) когда фармацевтически эквивалентные препараты являются газами;

e) когда фармацевтически эквивалентные препараты являются ушными или глазными, или изготовлены в виде водных растворов и содержат те же АФИ в той же молярной дозе и почти те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Некоторые вспомогательные вещества (например консерванты, буферы, вещества, корректирующие густоту (сгустители)) могут отличаться при условии, что они не имеют непредвиденного влияния на безопасность и/или эффективность препарата.

f) когда фармацевтически эквивалентные препараты являются ЛС местного действия, которые готовят в виде водных растворов, содержащих те же АФИ в той же молярной дозе и, по сути, те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях;

g) когда фармацевтически эквивалентные препараты являются водными растворами для ингаляционных препаратов, распыляемых небулайзером, или назальными спреями, предназначенными для применения с помощью почти того же устройства, и содержат те же АФИ в тех же молярных дозах, и, по сути, те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. ЛС может содержать другие вспомогательные вещества при условии, что при их использовании не предусмотрено влияние на безопасность и эффективность препарата.

Документальное подтверждение эквивалентности in vivo необходимо в случаях, когда существует риск, что возможные различия в биодоступности приведут к терапевтической неэквивалентности. Это касается препаратов:

1) для перорального применения системного действия с немедленным высвобождением, когда они подпадают под один или несколько из следующих критериев:

· применение ЛС для неотложной помощи;

· узкая терапевтическая широта, крутая кривая «доза/ответ»;

· документально подтвержденные проблемы, касающиеся биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с АФИ или его формами (не имеющие отношения к растворению);

· данные относительно того, что на биоэквивалентность может воздействовать полиморфизм АФИ, вспомогательных веществ и/или технологические процессы, используемые на производстве.

2) для неперорального и непарентерального применения системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и внутривлагалищные контрацептивы);

3) с модифицированным высвобождением системного действия;

4) с фиксированной комбинацией системного действия, в которых как минимум для одного АФИ необходимо проведения исследования in vivo;

5) не в виде растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического или ректального применения) без системной абсорбции. В этих случаях эквивалентность доказывается путем проведения, например, сравнительных клинических или фармакодинамических, дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro. В некоторых случаях определение концентрации АФИ может быть необходимым с точки зрения безопасности, то есть для оценки вероятности непредвиденной системной абсорбции.

Выбор препарата сравнения

Согласно рекомендациям ВОЗ («Серии технических отчетов ВОЗ, № 937, 2006 г. Приложение 7»), в качестве препарата сравнения может быть использован:

1. Зарегистрированный инновационный препарат с установленными качеством, эффективностью и безопасностью;

2. Препарат сравнения ВОЗ, первичное место производства которого зарегистрировано в списке препаратов сравнения ВОЗ, и закупленный в стране первичного места производства;

3. Инновационный препарат, зарегистрированный в стране с надлежащим регламентом (ICH или ассоциированное государство) и приобретенный там же;

4. «Хорошо подобранный препарат сравнения».

Фармакокинетические исследования

Фармакокинетические исследования, как правило, осуществляются на меньшей выборке. При этом большое значение имеет валидация методик, оценка вариабельности и оптимизация интервалов времени забора проб.

Обычно проводят двухфазное двухциклическое перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование с участием 24–36 пациентов. Каждый прием препарата должен сопровождаться соответствующим периодом отмывания, достаточным для элиминации почти всей предварительно введенной в организм дозы (3 и более периода полувыведения).

Образцы крови должны быть отобраны с частотой, достаточной для оценки Cmax, AUC и других параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до Cmax, 2 отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы элиминации.

Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь под ней (Cmax, Тmax, AUC).

Статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к логарифмически преобразованному среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%.

Логарифмически преобразованные, зависимые от концентрации фармакокинетические параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций (ANOVA). Модель ANOVA обычно включает состав, период, последовательность или перенос и субъективные факторы.

Среди самых распространенных причин неудачных результатов исследования биоэквивалентности докладчик выделил такие:

· препараты не биоэквивалентны;

· недостаточно предметов исследования/доз (препараты с высокой степенью вариации);

· рецептура, характеризующаяся высокой степенью вариации;

· проблемы в самом биоаналитическом методе;

· проблемы в измерениях множественных параметров;

· выбросы (резко выделяющиеся значения экспериментальных величин).

Фармакодинамические исследования

Такие исследования биоэквивалентности могут быть необходимыми, если количественный анализ АФИ и/или метаболитов в биологических жидкостях не может быть проведен с достаточной точностью и чувствительностью, а также если показатели концентрации АФИ не могут использоваться как замена конечных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного ЛС. Для препаратов местного действия не существует реальной альтернативы проведению фармакодинамических исследований биоэквивалентности.

Следует отметить, что вариабельность фармакодинамических показателей всегда выше, чем фармакокинетических. Кроме того, на фармакодинамические показатели часто существенно влияет эффект плацебо, который добавляется к вариабельности и усложняет экспериментальный дизайн.

Среди требований, которые необходимо учитывать при определении фармакодинамической реакции ЛС, В. Шах отметил:

· исследуемой реакцией должен быть фармакологический или терапевтический эффект, который имеет важность для задекларированных эффективности и/или безопасности;

· методология должна подтверждаться в отношении точности, правильности, воспроизводимости и специфичности;

Клинические исследования

Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов и препаратов сравнения.

При этом следует учесть, что клиническое испытание требует вовлечения большого количества пациентов, а методология определения биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо разработана, как для фармакокинетических исследований по биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты, которые необходимо включать в протокол:

· целевые параметры, которые обычно представляют значимые клинические результаты, из которых должны выводится начало, если это имеет значение, и интенсивность реакции;

· размер допустимых границ должен определяться в зависимости от конкретного случая, учитывая определенные клинические условия. Они включают, кроме прочих, природное течение заболевания, эффективность существующего лечения и выбранный целевой параметр. В отличие от фармакокинетических исследований биоэквивалентности (в которых используются стандартные допустимые границы), размер допустимых границ в клинических испытаниях должен устанавливаться индивидуально в соответствии с терапевтическим классом и показаниями;

· рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала, что и в фармакокинетических исследованиях.

Исследования in vitro

Термин «биовейвер» относится к порядку государственной регистрации ЛС, когда досье (заявка) утверждается, основываясь на доказательстве эквивалентности путем, отличным от исследований эквивалентности in vivo.

На протяжении последних трех десятилетий исследования профилей растворения стали мощным инструментом для характеристики качества ЛС, принимаемых перорально. Тест растворения, который первоначально использовался (и до сих пор используется) как метод контроля качества, теперь стал заменителем исследования эквивалентности некоторых категорий ЛС для перорального приема. Для таких препаратов (как правило, твердых лекарственных форм —ТЛФ, содержащих АФИ с извест-
ными свойствами) сравнительные исследования подобия профилей растворения in vitro можно использовать для доказательства их эквивалентности.

При этом большое значение имеет система биофармацевтической классификации (СБК), которая базируется на растворимости в воде и степени проникновения в стенку кишечника действующего вещества. Согласно СБК АФИ делятся на 4 класса:

1. Высокая растворимость, высокая степень проникновения;

2. Низкая растворимость, высокая степень проникновения;

3. Высокая растворимость, низкая степень проникновения;

4. Низкая растворимость, низкая степень проникновения.

Применяя тест растворения и учитывая эти два свойства АФИ (растворимость и проницаемость) можно оценить скорость и степень абсорбции АФИ из ТЛФ с мгновенным высвобождением. В соответствии с параметрами растворения ТЛФ можно разделить на растворяющиеся очень быстро, быстро и небыстро.

На основании растворимости и проницаемости АФИ, а также характеристик растворения ТЛФ, подход СБК дает возможность отказаться от проведения фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo для некоторых категорий ЛС с немедленным высвобождением.

Дарья Полякова, Александр Устинов, фото Елены Старостенко.

Источник: apteka.ua

 

Рекомендуемые новости

Новости

Последние
Последние Топ за неделю Топ за месяц Топ за все время
Архив Новостей