Вышла книга: Мирошниченко И.И. "Рациональное дозирование и мониторинг лекарственых средств", 2010 г.
Пн, 01 Нояб 2010
1177
Вышла книга: Мирошниченко И.И. "Рациональное дозирование и мониторинг лекарственых средств", 2010 г.
ОГЛАВЛЕНИЕ


ВВЕДЕНИЕ
Часть I.
1. Многократное введение лекарственных средств.
2. Элиминация и клиренс лекарственных веществ.
3. Индивидуализация дозирования лекарственных препаратов. 
4. Терапевтический лекарственный мониторинг.
5. Популяционная кинетика лекарственных средств.
6. Методы популяционного моделирования.
6.1. Байесовский подход к анализу фармакокинетических данных.
6.2. NONMEM.
6.3. NPEM.
6.4. МONOLIX.
7. Метаболизм и взаимодействие лекарственных средств.
7.1. Полиморфизм.
7.2. Лекарственное взаимодействие.
8. Факторы, влияющие на рациональное дозирование лекарственных средств.
8.1. Антропометрические показатели.
8.2. Прием пищи.
8.3. Возраст.
8.4. Нелинейная фармакокинетика.
9. Рациональная фармакотерапия депрессивных состояний. 
9.1. Прозак (флуоксетин).
9.2. Мапротилин.
10. Рациональное дозирование отдельных групп препаратов.
10.1. Сердечно-сосудистые препараты.
10.2. Противотуберкулезные средства.
10.3. Препараты, влияющие на ЦНС.
10.4. Препараты для лечения диабета.
10.5. Нестероидные противовоспалительные средства.
10.6. Противоязвенные средства.
10.7. Средства для лечения инфекционных болезней.
10.8. Противоопухолевые средства.
10.9. Препараты разных групп.
Часть II.
11. Биомаркеры в современной медико-биологической практике.
1.1. Гомоцистеин.
12. Хроматомасс-спектрометрия в фармакокинетических исследованиях.
13. Валидация методов определения содержания лекарственных веществ.
Приложения.
1.Диапазоны терапевтических и токсических концентраций лекарственных средств.
2. Организация фармакокинетических исследований.



ВВЕДЕНИЕ

При назначении пациенту лекарственной терапии врач находится перед дилеммой, которую в общем, виде их можно сформулировать так: 
• получить и в дальнейшем поддерживать целебный терапевтический эффект; 
• свести к минимуму нежелательные проявления и токсические эффекты. 

В результате проведенных многочисленных исследований для многих лекарственных препаратов были установлены так называемые 'терапевтические' пределы концентрации. В этом диапазоне у большинства больных выявляется желаемый терапевтический эффект без проявления побочного действия, вызванного передозировкой препарата. Терапевтический эффект может быть столь неопределенным, как улучшение общего самочувствия, а может быть и совершенно количественным, как протромбиновый индекс при антикоагулянтной терапии. Поскольку границы терапевтического диапазона достаточно неопределенны, зачастую приходится применять индивидуальный подход к дозированию лекарственных средств. Наиболее эффективным средством индивидуализации лекарственной терапии является мониторинг.
Поскольку рациональная терапия имеет своей целью максимальный лечебный эффект на фоне минимального побочного действия, проведение мониторинга больных должно обеспечить получение информации, способствующей достижению этой благородной цели. Такого рода информацию можно получить несколькими способами.
Клинический мониторинг. В идеале в ходе лечения необходимо регистрировать лечебный эффект напрямую и отслеживать побочное действие.
Фармакодинамический мониторинг. В тех случаях когда регистрировать непосредственно терапевтический или токсический эффект не представляется возможным, измеряют косвенные показатели, тем или иным способом отражающие ход лечения (например, биомаркеры).
Фармакокинетический мониторинг. Когда вышеперечисленные способы недостижимы и в качестве дополнительной информации измеряют концентрацию препарата в крови.
В последнем случае мы имеем дело с терапевтическим лекарственным мониторингом (ТЛМ). Возможно, данное определение является не совсем точным и название «мониторинг концентрации препарата» более приемлемо. Тем не менее, словосочетание и аббревиатура ТЛМ являются общепринятыми терминами, и мы в дальнейшем будем его использовать.
ТЛМ является относительно молодой клинической дисциплиной, которая сочетает определение концентрации препарата в крови (или плазме) с приложением принципов фармакокинетики и фармакодинамики для оптимизации режимов дозирования. Терапевтический эффект лекарственных средств в большей степени коррелирует с их концентрацией в крови и тканях, чем с дозой. На содержание препарата в крови оказывают влияние многие факторы (возраст и вес пациента, маршрут введения лекарственного средства, биодоступность, состояние печени и почек и т.п.), поэтому у больных, получающих лекарственный препарат в одной и той же дозе, концентрация его в крови может оказаться различной. Например, без мониторинга концентрации, врач не в состоянии ответить на вопрос, отражает ли неэффективность антибактериальной терапии бактериальную резистентность, или это происходит вследствие недостаточного уровня антибиотика в крови. В случаях угрожающих жизни пациента заразных болезней время достижения эффективной антибактериальной терапии является критическим к ее успеху. Известны два принципиально различных типа ситуаций при назначении лекарственной терапии, в которых ТЛМ может оказаться достаточно полезным.
К первому типу возникающая в самом начале лекарственной терапии при выборе начального режима дозирования (initial regimen), когда реакция данного пациента на назначаемый препарат еще неизвестна. Основной задачей при этом становится прогнозирование индивидуальной кинетики (с учетом роста, веса, возраста, почечной функции данного пациента) на основе априорной информации лишь о фармакокинетике данного препарата у «среднего» пациента. При этом стараются так подобрать начальный режим дозирования, чтобы прогнозируемая концентрация держалась в пределах терапевтических границ. Это позволяет максимизировать оптимальный ответ на проводимую терапию. В последствии, когда информация об уровнях препарата у данного пациента становится доступна, начальный режим может при необходимости корректироваться.
Ко второму типу относятся случаи, когда терапия проводилась в течение достаточно длительного времени, и уже имеются клинические данные о реакции данного пациента на проводимую терапию. При этом мониторинг может помочь избежать возможных побочных эффектов (revise а regimen). Кроме того, в случае неэффективности проводимой терапии, мониторинг помогает ответить на вопрос, возможно ли достичь лучшего эффекта от терапии при изменении режима дозирования. Эта задача решается на основе номограмм, нелинейной регрессии и Байесовского подхода, с использованием методов популяционной фармакокинетики. Обработку экспериментальных данных проводят с помощью компьютерных программ NPEM или NONMEM.
Популяционный подход к изучению фармакокинетики обычно предполагает анализ данных ТЛМ, собранных у большого количества пациентов в реальных клинических условиях. В рамках такого подхода появляется возможность изучения влияния на фармакокинетику таких демографических и физиологических факторов, как пол, возраст, раса, курение, состояние почечной и печеночной функции и т.д.
Генетический полиморфизм ферментов, ответственных за метаболизм конкретного лекарственных веществ обусловливает межиндивидуальную разницу его концентрации у крови. Генотипирование позволит существенно снизить уровень межиндивидуальных расхождений. Необходимость в генотипировании, и как следствие, в корректировке лечащим врачом терапевтической дозы, показана и для препаратов с узкими границами терапевтической дозы. Необходимо подчеркнуть важность сочетания генотипирования с ТЛМ: это позволит предсказывать фенотипы с быстрым и медленным метаболизмом и индивидуализировать терапевтический подход к человеку. 
В условиях реальной клинической политерапии необходимо оценивать взаимодействие между лекарствами при их совместном приеме. Особое внимание в этом плане следует уделить таким лекарственным средствам, как антикоагулянты, сердечные гликозиды, антиаритмики, противосудорожные препараты, симпатомиметические средства, гипотензивные, гипогликемические и цитотоксические препараты. Взаимодействие лекарственных препаратов может происходить на фармацевтическом уровне (до введения в организм), фармакодинамическом (рецепторном) уровне и фармакокинетическом уровне (изменяется концентрация препарата).
Несмотря на достигнутые успехи в прогнозировании индивидуальной кинетики, непредвиденные реакции пациента на препарат, клиническая нестабильность, а также лекарственное взаимодействие, позволяют сделать вывод, что применение ТЛМ и в будущем будет оставаться мощным средством повышения эффективности терапии.
Современные информационные технологии позволяют создать представительные базы данных по большинству проведенных в мире доклинических, клинических и постклинических исследований любых, в том числе и тех препаратов, при применении которых показан ТЛМ. Статистический анализ подобных баз позволит выявить факторы, влияющие на оптимизацию дозирования лекарственных средств. Проблемы, возникающие при использовании лекарственных средств, могут быть весьма разнообразными. Они отличаются фармакологическими и патогенетическими механизмами развития, в эпидемиологическом и юридическом отношении, а так же могут иметь различные последствия.
Для ряда лекарственных средств было показано существенное повышение эффективности лекарственной терапии на фоне сопутствующего ТЛМ. Проведение мониторинга повысило количество пациентов, получающих адекватную терапевтическим границам дозу препарата. К препаратам измерение концентрации, которых в крови проводят, как рутинную процедуру следует отнести: дигоксин, фенитоин, литий, аминогликозидные антибиотики, теофилин, циклоспорин, такролимус. Этот список, по-видимому, может быть расширен, путем включения в него трициклических антидепрессантов, а также некоторых цитотоксических препаратов и средств для борьбы с ВИЧ.
К настоящему времени доказана связь не только наследственных, но и практически всех заболеваний с генами человека. При наследственных болезнях наблюдается дефект гена, а в других случаях заболеваний – нарушение регуляции экспрессии гена. Из результатов, полученных геномикой, следует логический выход на генную терапию. Из геномики выросла другая новая наука – протеомика, задачи которой – охарактеризовать белки и их модифицированные формы, принимающие участие в регуляции экспрессии генов в клетке. 
Большое внимание уделяется новому актуальному направлению биомедицинских исследований – использованию биомаркеров. Дано определение биомаркеров, рассмотрены основные типы: классические диагностикумы, показатели эффективности лекарственной терапии и предикторы исхода заболевания. Приведены примеры предикторов возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, острой фазы воспаления и злокачественных новообразований. Особое внимание уделено характеристике распространенных биомаркеров – белков острой фазы воспаления, транстиретина и С-реактивного белка. Описаны современные методы идентификации, качественного и количественного определения биомаркеров: хроматомасс-спектрометрия, иммуноферментный анализ. Прослежена связь между последними достижениями геномики, протеомики и биоинформатики с изучением биомаркеров. Сделана попытка определения тенденций развития изучения биомаркеров. 
Гомоцистеин – природная аминокислота, содержащая тиоловую группу. Гомоцистеин, является промежуточным продуктом трансформации метионина в цистеин. Гипергомоцистенемия является грозным прогностическим признаком в отношении сердечнососудистых заболеваний и инфаркта, болезни Альцгеймера и деменции, а также остеопоророза. Изложены фундаментальные основы масс-спектрометрии и приложения в области фармакокинетических исследований. В настоящее время в практике количественного определения содержания лекарственных веществ в биологических субстратах все большее применение находят так называемые «гибридные» методы: сочетание хроматографических методов разделения и масс-спектроскопической детекции. Им присуща универсальность (массой обладают все соединения), селективность (разделение идет как на колонке, так и в анализаторе по массам) и высокая чувствительность количественного определения.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории фармакокинетики НЦПЗ РАМН за помощь в работе над книгой. Особо следует подчеркнуть вклад к.б.н. С.Н. Птициной, которая является соавтором 7 и 11 глав. 
Автор в полной мере отдает себе отчет, что очерченный в рамках данной книги, круг затронутых вопросов не рассмотрен в полной мере. Для полного освещения дозирования, особенно в рамках частной фармакологии, потребуется не один многостраничный том. Тем не менее, автор выражает надежду, что и данный труд будет способствовать качественной медикаментозной терапии в отечественной практике.

 

Рекомендуемые новости

Новости

Последние
Последние Топ за неделю Топ за месяц Топ за все время
Архив Новостей