Представлен обзор собственных работ, посвящённых конструированию, синтезу и фармакологическому изучению оригинального димерного дипептидного миметика 4-й петли мозгового нейротрофического фактора гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина (ГСБ-106). Это соединение было сконструировано с использованием авторской технологии создания низкомолекулярных миметиков нейротрофинов и проявило выраженную антидепрессантоподобную активность при системном введении, включая пероральное. Приводятся данные о фармакологических свойствах ГСБ-106 in vitro и in vivo, его механизме действия, о создании и изучении эффектов таблетированной лекарственной формы дипептида, о результатах токсикологических и фармакокинетических исследований.

Старение – это результат сочетанных изменений во многих биологических процессах, которые связаны с нарушением функционального состояния у людей и повышают риск хронических патологий. Поскольку существует ряд непреодолимых трудностей в проведении клинических исследований на людях, приходится прибегать к экспериментальному моделированию ключевых признаков старения и связанных с ним патологий.

Однако все используемые модели старения далеко не совершенны, поскольку существует целый ряд факторов, которые не позволяют полностью сопоставить механизмы процесса старения у человека и животных. В этой статье приведены основные экспериментальные модели старения и определены их преимущества и недостатки в контексте потенциальных исследований.

Актуальность. Отечественное противоопухолевое соединение 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол (хлонизол) обладает высокой противоопухолевой активностью на широком спектре экспериментальных опухолей.

Цель. Изучить содержание хлонизола в крови у крыс в разные сроки после внутривенного введения и его химическую устойчивость в 0,9 % растворе натрия хлорида, моче и сыворотке крови.

Методы. Концентрацию хлонизола в различных средах определяли методом ВЭЖХ. В опытах in vivo на 10 крысах самцах с массой тела 180–200 г. концентрацию хлонизола определяли в крови у крыс через 2, 30, 60, 90 и 120 мин после его внутривенного введения в дозе 40 мг/кг. В опытах in vitro 0,1 % раствор хлонизола инкубировали при 37 °С в трёх средах: 0,9 % растворе натрия хлорида, сыворотке крови и моче. Через разные промежутки времени отбирали аликвоты и анализировали на содержание хлонизола. Устойчивость хлонизола оценивалась по отношению его концентрации до и после инкубации, выраженному в процентах.

Результаты. При внутривенном введении хлонизола в дозе 40 мг/кг крысам его полное исчезновение из крови наблюдалось в течение 2 часов. Время полувыведения составило 27 минут. Из трёх сред, изученных в опытах in vitro, хлонизол был наиболее устойчив в 0,9 % растворе натрия хлорида (89 % содержания от исходного уровня после 10 часов инкубации при 37 °С). Менее устойчив, но достаточно долго – в моче (60 % от исходного после 1 часа инкубации и 37 % после 2 часов). Наименьшая устойчивость хлонизола была в сыворотке крови (снижение концентрации до 11 % через 1 час и до 0 после 2 часов инкубации).

Заключение. Полученные результаты позволяют сделать предположения о возможных путях применения хлонизола. Высокая устойчивость хлонизола в 0,9 % растворе натрия хлорида позволит осуществлять его длительные капельные внутривенные инфузии, а также перфузионную интраартериальную химиотерапию. Сохранение концентрации хлонизола в моче на уровне 60 % от исходной в течение 1 часа позволит использовать внутрипузырные инстилляции хлонизола при поверхностном раке мочевого пузыря.

Актуальность. Метотрексат (МТХ), вводимый в высоких дозах (1000–5000 мг/м²), занимает одно из ведущих мест в современных программах терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Благодаря этому препарату, включённому в схемы риск-адаптированной полихимиотерапии, удалось достичь высоких показателей многолетней выживаемости детей с ОЛЛ. Но не менее важной проблемой остаётся токсичность проводимого лечения и прогнозирование его эффективности и безопасности, в связи с чем возрастает роль фармакогенетических исследований в выявлении полиморфизмов в генах-кандидатах, влияющих на фармакокинетику МТХ.

Цель исследования. Определить предикторы задержки элиминации метотрексата с использованием фармакогенетических биомаркеров у детей с острым лимфобластным лейкозом.

Материалы и методы. Проведён проспективный анализ базы данных пациентов детского возраста с ОЛЛ в рамках наблюдательного (когортного) одноцентрового исследования. В исследование включены 124 ребёнка с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по протоколу ALL-IC BFM 2009 c включением высокодозного МТХ. Для исследования полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 использован метод ПЦР в режиме реального времени. Материал исследования – периферическая кровь. Статистический анализ влияния фармакогенетических биомаркеров на токсичность и эффективность терапии проводился с использованием программы SPSS Statistics 26.0 (США). Для формирования математических прогностических моделей применялся метод построения логистической функции с помощью бинарной логистической регрессии с пошаговым отбором факторов и проведением, при необходимости, дополнительного построения ROC-кривых с последующим ROC-анализом. Достоверными считали различия при р < 0,05; при р ≥ 0,05 различия считали маловероятными и статистически недостоверными.

Результаты. По результатам проведённого комплексного анализа эффективности и безопасности терапии высокодозным МТХ разработана достоверная (р < 0,001) прогностическая модель с высокой чувствительностью, специфичностью и эффективностью (>70 % соответственно), демонстрирующая взаимосвязи клинических и генетических факторов, влияющих на задержку элиминации МТХ у детей с ОЛЛ, что подтверждает необходимость внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику.

Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков необходимо использовать в практической работе онкогематологических клиник для индивидуализации терапии и обеспечения её безопасности.

Введение. Известно, что аллостерическим эффектором цАМФ, помимо протеинкиназы А, являются регуляторные белки Ерас, которые в кардиомиоцитах играют ключевую роль в контроле электромеханического сопряжения и их ритмической активности. Однако в условиях патологии аномальная активность белков Ерас ответственна за гипертрофию и фиброз кардиомиоцитов и инициацию нарушений сердечного ритма.

Цель исследования. Изучение кардиотропной активности соединения N,2,4,6-тетраметил-N-(пиридин-4-ил)бензолсульфонамида (шифр ZMEI-3), потенциально обладающего свойствами антагонистов белков Ерас, на моделях нарушений ритма сердца и алкогольной кардиомиопатии (АКМП).

Материалы и методы. Эксперименты проводили на беспородных крысах-самцах. Антиаритмическую активность соединения ZMEI-3 оценивали на моделях аконитиновой и реперфузионной аритмий, а кардиопротективную активность на трансляционной модели АКМП, которая формируется через 24 недели принудительного приёма 10 % раствора этанола.

Результаты. На модели реперфузионных аритмий у крыс показано, что соединение ZMEI-3 (2 мг/кг/сут. в течение 7 дней в/б) уменьшает частоту возникновения опасных для жизни аритмий, в том числе фибрилляций желудочков. В условиях сформировавшейся АКМП изучаемое соединение (2 мг/кг/сут. в течение 28 дней в/б) увеличивало инотропную функцию сердца, о которой судили по величине фракции выброса левого желудочка. Гистологический анализ показал, что в условиях сформировавшейся АКМП соединение ZMEI-3 уменьшает выраженность морфологических признаков алкогольного поражения сердца.

Выводы. Соединение ZMEI-3 при курсовом применении оказывает выраженное антиаритмическое действие и уменьшает тяжесть течения алкоголь-обусловленной сердечной недостаточности.

Аскорбат лития – соль лития с нормотимическими и нейропротекторными свойствами. На экспериментальной модели неалкогольной жировой болезни печени с мультиорганной патологией, вызванной сочетанным потреблением избыточного количества насыщенных жиров, углеводов и неорганической соли железа, применение аскорбата лития показало выраженные гепатопротекторные эффекты. Введение аскорбата лития снижало уровень ферритина и насыщение трансферрином, содержание сывороточного железа, АСТ, АЛТ, сывороточного креатинина, лейкоцитов и нормализовало уровень сывороточного белка и скорость клубочковой фильтрации. Аскорбат лития уменьшал повышенное содержание ретикулоцитов и тромбоцитов до контрольных значений, восстанавливал уровни витаминов С, В₁₂ в крови и снижал количество клеток Купфера в печени, которые были перегружены железом. Гепатопротекторный эффект аскорбата лития подтверждён гистологически. Способность нейропротектора аскорбата лития снижать уровень гемосидероза можно использовать при лечении пациентов с печёночной энцефалопатией.

Актуальность. Нейропептид цикло-пролилглицин (ЦПГ) – эндогенный дипептидный аналог ноотропа пирацетама. Экспериментально показано, что ЦПГ (сконструирован и синтезирован в ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий») обладает спектром фармакологических эффектов, характерным для пирацетама. В исследованиях, направленных на изучение механизмов действия ЦПГ, было установлено, что глутаматные AMPA-рецепторы и нейротрофиновые Trk-рецепторы вовлечены в анксиолитический, нейропротекторный и антигипоксический эффекты ЦПГ. Однако механизм ноотропного действия ЦПГ не изучен.

Цель работы. Проверить гипотезу о вовлечённости Trk-рецепторов в ноотропный эффект ЦПГ на модели амнезии у мышей, вызванной введением скополамина.

Материалы и методы. Ноотропную активность ЦПГ (1 мг/кг, в/б) изучали на модели амнезии у мышей, вызванной скополамином (0,75 мг/кг, подкожно). Использовали метод фармакологического ингибиторного анализа с применением блокатора Trk-рецепторов К252а (5 мкг/кг, в/б). Выраженность амнезии оценивали в тесте «Распознавание нового объекта (РНО)».

Результаты. Было установлено, что скополамин нарушает распознавание нового объекта у мышей в тесте РНО. ЦПГ препятствует развитию амнезии, вызванной скополамином, а блокатор Trk-рецепторов К252а блокирует этот эффект.

Выводы. Trk-рецепторы вовлечены в ноотропный эффект нейропептида ЦПГ.