Биоэквивалентность таблетированных форм триметазидина у добровольцев

Введение

В последнее время наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении ишемической болезни сердца и стабильной стенокардии. С одной стороны, этот подход позволяет избежать неблагоприятных последствий при увеличении доз гемодинамических активных средств (нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция) ввиду снижения артериального давления, брадикардии и т.д. С другой стороны, метаболически действующие препараты (триметазидин) потенциально могут сохранить жизнеспособность миокарда (гибернирующий миокард) до проведения операции по восстановлению коронарного кровотока. Эти данные были получены в ряде исследований с использованием метода стресс-эхокардиографии у больных с документированным коронарным атеросклерозом и гибернацией миокарда [3].

Дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам, обеспечивая при этом более низкую стоимость, что делает его доступным для большего числа пациентов с хроническим инвалидизирующим заболеванием.

Цель исследования

Целью настоящей работы являлось исследование биоэквивалентности двух препаратов триметазидина: ­­­Трикорзидин, таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, и Триметазидин-Ратиофарм® таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг.

Материалы и методы

Методом отбора к исследованию были допущены 15 женщин и 3 мужчин (29,5±9,1 лет; 62,2±8,2 кг; 164,4±5,7 см). В случайном порядке добровольцы принимали вначале 1 таблетку (20 мг) тестируемого препарата (­­­Трикорзидин, таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан; тест-препарат; Т) [1-й период исследования], а затем, спустя 7 дней - 1 таблетку (20 мг) референс-препарата (Триметазидин-Ратиофарм® таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, производства «Меркле» ГмбХ, Германия; препарат сравнения; R) [2-й период исследования]. В обратном порядке добровольцы вначале принимали 1 таблетку препарата Триметазидин-Ратиофарм® [1-й период исследования], а затем спустя 7 суток – 1 таблетку Трикорзидина [2-й период исследования]. Препараты принимали внутрь, не разжевывая, запивая 200 мл воды. Взятие образцов крови для определения содержания триметазидина в плазме крови осуществлялось в дискретные интервалы времени – до принятия препарата (0) и через 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 24,0 ч после приёма препаратов.

Определение концентраций триметазидина в плазме крови добровольцев проводили методом ВЭЖХ с флуорометрическим детектированием [4]. В качестве дериватизирующего агента использовали 9-флуренилметилхлорформиат (97%) (FMOC-Cl). Предел количественного определения триметазидина составил 2,5 нг/мл.

Оценка биоэквивалентности проводилась применительно к параметрам площади под фармакокинетической кривой триметазидина в плазме крови добровольцев от ноля до бесконечности (AUC0-¥) и максимальной концентрации триметазидина в плазме крови (Cmax) (натуральные и логарифмически преобразованные данные) с использованием методов параметрической статистики.

В статье представлены результаты работы анализа вариации ANOVA для показателей биоэквивалентности lnAUC0-¥ и lnCmax. Условием применения является предположение о нормальном распределении изучаемых показателей.

В качестве рабочей была принята нулевая гипотеза: между средними значениями показателей биоэквивалентности тест-препарата и препарата сравнения отсутствуют статистически значимые различия.

В качестве источников вариации изучались межиндивидуальные различия, обусловленные испытуемыми, которые принимали исследуемые препараты («испытуемые»), лекарственной формой препарата («препарат») и последовательностью приёма препаратов («последовательность»).

Гипотеза биоэквивалентности принималась, когда 90% доверительный интервал для отношения среднего значения (mT/mR) логарифмически преобразованных данных AUC, составлял 0,8 < mT/mR < 1,20, для Cmax и Cmax/AUC 0,7

Расчёт фармакокинетических параметров анализируемых препаратов был проведен с использованием модельно-независимого метода. В табл. 1 приведены средние арифметические значения (`X), соответствующие им стандартные отклонения (SD) и стандартные ошибки среднего значения (S`x), коэффициенты вариации (C.V.%), размах – непараметрический параметр статистики (разность между максимальным и минимальным значениями ряда) и среднее геометрическое ( геом.).

Рассчитывали парные t-критерии Стьюдента в предположении отсутствии влияния периода получения препарата и нормального распределения изучаемого показателя.

Результаты и их обсуждение

На рис. 1 – представлены усреднённые фармакокинетические профили триметазидина в плазме крови добровольцев после однократного приёма 20 мг таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ратиофарм, где анализируемое лекарственное вещество определяется на протяжении 24 часов.

Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили триметазидина в плазме крови добровольцев после однократного приёма 20 мг, таблеток, покрытых оболочкой, Трикорзидина (тест-препарат) и 20 мг таблеток, покрытых оболочкой, Триметазидин-Ратиофарм (референс-препарат): (n=18; ±SD) [а)- натуральные; б)- полулогарифмические оси координат]

Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров (табл. 1) триметазидина из таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ратиофарм показал, что изучаемые препараты всасываются из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью. Так параметр, характеризующий скорость всасывания – Сmax/AUC0-t для таблеток Трикорзидина составил 0,120±0,019 ч-1, и для таблеток Триметазидин-Ратиофарм – 0,118±0,025 ч-1 (между сравниваемыми параметрами статистически значимые отличия не обнаружены). Время достижения максимальной концентрации (tmax) триметазидина в плазме крови добровольцев незначительно отличалось для сравниваемых препаратов и составило в среднем для тест-препарата 1,64±0,48 ч и референс-препарата – 1,75±0,55 ч. При этом средняя максимальная концентрация триметазидина, определяемая в плазме крови добровольцев (Сmax), составила для таблеток Трикорзидин – 52,72±7,84 нг/мл и для таблеток Триметазидин-Ратиофарм – 52,50±05,21 нг/мл.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры триметазидина у добровольцев после однократного приёма 20 мг исследуемых препаратов

Анализ основного параметра, характеризующего степень и скорость биодоступности действующего вещества из лекарственной формы – AUC0-t указывает на умеренную вариабельность данного параметра (не выше 18%). Среднее значение AUC0-t для препарата Трикорзидин составило 442,34±77,04 и для Триметазидин-Ратиофарм – 462,09±77,21 нг/мл´ч. При этом не выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин.

Степень относительной биологической доступности триметазидина из таблеток Трикорзидин по отношению таблеткам Триметазидин-Ратиофарм, определяемая отношением соответствующих значений AUC0-t, составила в среднем 96,60±15,0% (усредненные данные на основании точечных индивидуальных оценок, табл. 2).

Таблица 2. Точечная оценка индивидуальных отношений параметров, характеризующих относительную биодоступность (f) триметазидина из таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ратиофарм (T-тест/R-референс)

Доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений AUC0-t составил 0,903-1,013 (или 90,3-101,3%). Степень биодоступности, определяемая отношением соответствующих значений Cmax, составила 100,9±15,9%, а доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений Cmax – 0,917-1,048 (или 91,7-104,8%). Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица 3. 90% доверительные интервалы отношения среднего значения (mT/mR) AUC0-t и Cmax (логарифмически преобразованные данные), полученные на основе дисперсионного анализа (ANOVA)

ln AUC0-t

ln Cmax

Полученные доверительные интервалы лежат в пределах, установленных «Оценкой биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации)» и «Проведением надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан» [1, 2], что говорит о биоэквивалентности исследуемых препаратов.