Взаимосвязь между концентрацией циклоспорина в крови и тяжестью острой реакции «трансплантант-против хозяина» у детей после трансплантации стволовых клеток от подходящих родственных или неродственных доноров

Для того, чтобы определить оптимальные концентрации циклоспорина (CsA) перед следующим введением (trough blood concentrations, TBC), необходимые пациенту в ранний послетрансплантационный период, были проанализированы соотношения между значениями TBC и острой реакцией «трансплантат-против хозяина» (РТПХ) у детей после операции по трансплантации стволовых клеток (SCT). 94 пациентам стволовые клетки были пересажены от подходящих родственных доноров (сибсы) (MSD) (n=36), неподходящих родственных доноров (MMRD) (n=3) или от неродственных доноров (UD) (n=55). Профилактика РТПХ обычно включала CsA или его комбинацию с метотрексатом (MTX). Антитимоцитарный глобулин добавлялся к терапии в случае UD-SCT. Концентрация циклоспорина в крови измерялась иммуноферментным методом (EMIT assay), а мониторинг и корректировка режима дозирования осуществлялись на основе байесовского подхода. Значения TBC, относящиеся к первым неделям после трансплантации, были оценены ретроспективно для каждого пациента на основе байесовского фармакокинетического моделирования, а затем статистически соотнесены с РТПХ. В случае MSD-SCT средние значения TBC во время первых двух недель после трансплантации были 42±10 нг/мл у пациентов со II-IV степенью РТПХ против 90±7 нг/мл у пациентов с 0-I степенью РТПХ (p=0,001). В случае UD или MMRD значения TBC были 73±4 нг/мл против 95±8 нг/мл, хотя этот тренд не был статистически значимым (p=0,284). Среди пациентов со значениями TBC > 85 нг/мл не было случаев РТПХ II-IV степени, в 10 случаях была незначительная РТПХ, а в 30 ее не было вообще. Среди пациентов со значениями TBC < 65 нг/мл у 7/11 пациентов после MSD-SCT и у 4/18 после UD — или MMRD-SCT развилась РТПХ II-IV степени. Средние значения TBC, соответствующие каждой степени РТПХ, были: без РТПХ 101±10 нг/мл, незначительная 77±11 нг/мл, средняя 61±13 нг/мл и тяжелая 56±15 нг/мл (p<0,001). Эти результаты выявили выраженное соотношение между значениями TBC в ранний посттрансплантационный период и тяжестью РТПХ у детей, перенесших MSD- и UD-трансплантацию стволовых клеток.

Опубликовано в журнале: Bone Marrow Transplantation 32:777-784, 2003. Relationship between CsA trough blood concentration and severity of acute graft-versus-host disease after paediatric stem cell transplantation from matched-sibling or unrelated donor

1. Gale R. P., Bortin M. M., van Bekkum D. W. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease. Br J Haematol 1987; 67: 397-406.

2. Weisdorf D., Hakke R., Blazar B. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease in histocompatible donor bone marrow transplantation. Transplantation 1991; 51: 1197-1203.

3. Nash R. A., Pepe M. S., Storb R. et al. Acute graft-versus-host disease: analysis of risk factors after allogeneic marrow transplantation and prophylaxis with cyclosporine and methotrexate. Blood 1992; 80: 1838-1845.

4. Hägglund H., Bostrom L., Remberger M. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease in 291 consecutive HLA-identical bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1995;16: 747-753.

5. Locatelli F., Uderzo C., Dini G. et al. Graft-versus-host disease in children: the AIEOP-BMT Group experience with Cyclosporin A. Bone Marrow Transplant 1993; 12: 627-633.

6. Balduzzi A., Gooley T., Anasetti C. et al. Unrelated donor marrow transplantation in children. Blood 1995; 86: 3247-3256.

7. Souillet G., Rey S., Bertrand Y. et al. Outcome of unrelated bone marrow donor searches in 174 children resulting in 45 patients transplanted in the HLA-matched and-mismatched situation. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 31-43.

8. Locatelli F., Zecca M., Rondelli R. et al. Graft versus host disease prophylaxis with low-dose cyclosporine-a reduces the risk of relapse in children with acute leukaemia given HLA-identical sibling bone marrow transplantation: results of a randomised trial. Blood 2000; 95: 1572-1579.

9. Gustafsson A., Remberger M., Winiarski J. et al. Unrelated bone marrow transplantation in children: outcome and a comparison with sibling donor grafting. Bone Marrow Transplant 2000; 25:1059-1065.

10. Weiden P. L., Flournoy N., Thomas E. D. et al. Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of bone marrow grafts. N Engl J Med 1979; 300: 1068-1073.

11. Sullivan K. M., Weiden P. L., Storb R. et al. Influence of acute and chronic graft-versus — host-disease on relapse and survival after bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as treatment of acute and chronic leukaemia. Blood 1989; 73: 1720-28.

12. Horowitz M. M., Gale R. P., Sondel P. M. et al. Graft-versus-leukaemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 555-562.

13. Gratwohl A., Hermans J., Apperley J. et al. Acute graft-versus-host disease: grade and outcome in patients with chronic myelogenous leukaemia. Working party chronic leukemia of the european group for blood and marrow transplantation. Blood 1995; 86: 813-818.

14. Weiden P. L., Sullivan K. M., Flournoy N et al. Antileukemic effect of chronic graft-versus-host disease: contribution to improved survival after allogenic marrow transplantation. N Engl J Med 1981; 304: 1529-1533.

15. Ringden O., Labopin M., Gluckman E. et al. Graft-versus-leukemia effect in allogeneic marrow transplant recipients with acute leukemia is maintained using cyclosporin A combined with methotrexate as prophylaxis. Bone Marrow Transplant 1996; 18: 921 — 929.

16. Ringden O., Labopin M., Gluckman E. et al. Strong antileukemic effect of chronic graft-versus-host-disease in allogeneic marrow transplant recipients having acute leukemia treated with methotrexate and cyclosporine: The Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Transplant Proc 1997; 29:733-734.

17. Peters C., Minkov M., Gadner H. et al. Statement of current majority practices in graft-versus-host disease prophylaxis and treatment in children. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 405-411.

18. Bacigalupo A., Van Lint M. T., Occhini D. et al. Increased risk of leukaemia relapse with high-dose cyclosporine A after allogeneic marrow transplantation for acute leukaemia. Blood 1991; 77:1423-1428.

19. Tsunoda S. M., Aweeka F. The use of therapeutic drug monitoring to optimise immunosuppressive therapy. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 107-140.

20. Yee G. C., Self S. G., Mc Guire T. R. et al. Serum cyclosporine concentration and risk of acute graft-versus-host disease after allogeneic marrow transplantation. N Engl J Med 1988;319: 65-70.

21. Ghalie R., Fitzsimmons W. E., Weinstein A. et al. Cyclosporine monitoring improves graft-versus-host disease prophylaxis after bone marrow transplantation. Ann Pharmacother 1994; 28:379-383.

22. Hunter A. E., Bessell E. M., Russell N. Effective prevention of acute GVHD following allogeneic BMT with low leukaemic relapse using methotrexate and therapeutically monitored levels of cyclosporin A. Bone Marrow Transplant 1992; 10: 431-434.

23. Byrne J. L., Stainer C., Hyde H. et al. Low incidence of acute graft-versus-host disease and recurrent leukaemia in patients undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation from sibling donors with methotrexate and dose-monitored cyclosporin A prophylaxis. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 541-545.

24. Carlens S., Aschan J., Remberger M. et al. Low-dose cyclosporine of short duration increases the risk of mild and moderate GVHD and reduces the risk of relapse in HLA-identical sibling marrow transplant recipients with leukaemia. Bone Marrow Transplant 1999; 24: 629-635.

25. Laboratory of Applied Pharmacokinetics. USC* Pack P. C. Collection Clinical Research Programs, Los Angeles. University of Southern California, School of Medicine, 1995, version 10.7.

26. Jelliffe R. W., Schumitzky A., Van Guilder M. et al. Individualizing drug dosage regimens: roles of population pharmacokinetic and dynamic models, Bayesian fitting, and adaptive control. Ther Drug Monit 1993; 15: 380-93.

27. Jelliffe R. W. Effect of assumptions concerning assay error patterns upon pharmacokinetic parameter values and model behavior. J Vet Pharmacol Ther 1994; 17:105-109.

28. Glucksberg H, Storb R, Fefer A et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors. Transplantation 1974; 18: 295-304.

29. Barrett A. J., Kendra J. R., Lucas C. F. et al. Cyclosporinе a as prophylaxis against graft-versus-host disease in 36 patients. Br Med J 1982; 285: 162-166.

30. Gratwohl A., Speck B., Wenk M. et al. Cyclosporine in human bone marrow transplantation. Serum concentration, graft-versus-host disease, and nephrotoxicity. Transplantation 1983;36: 40-44.

31. Biggs JC, Atkinson K, Britton K et al. The use of cyclosporine in human marrow transplantation: absence of a therapeutic window. Transplant Proc 1985; 17: 1239-1241.

32. Gluckman E., Lokiec F., Devergie A. Pharmacokinetic monitoring of cyclosporine in allogeneic bone marrow transplants. Transplant Proc 1985; 17: 500-501.

33. Schmidt H., Ehninger G., Dopfer R. et al. Correlation between low CsA plasma concentration and severity of acute GVHD in bone marrow transplantation. Blut 1988; 57: 139-142.

34. Bandini G., Strocchi E., Ricci P. et al. Cyclosporine A: correlation of blood levels with acute graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. Acta haematol 1987; 78: 6-12.

35. Bogdanic V., Mrsic M., Plavsic F. et al. Blood cyclosporine concentration and risk of acute GVHD after allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1988; 3: Suppl. 2: 67 (abstract).

36. Przepiorka D., Shapiro S., Schwingammer T. L. et al. Cyclosporine and methylprednisolone after allogeneic marrow transplantation: association between low cyclosporine concentration and risk of acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 1991; 7: 461-465.

37. Ringden O., Hermans J., Labopin M. et al. The highest leukaemia-free survival after allogeneic bone marrow transplantation is seen in patients with grade I acute graft-versus-host disease. Leuk. Lymphoma 1996; 24: 71-79.

38. Shaw B. E., Pay A. L., Potter M. N. et al. The presence of mild acute graft versus host disease in a T cell depleted unrelated donor transplant setting improves overall survival. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Suppl 2: S39 (abstract).

39. Santos G. W., Tutschka P. J., Brookmeyer R. Cyclosporine plus methylprednisolone versus cyclophosphamide plus methylprednisolone as prophylaxis for graft-versus-host disease in 107 patients with leukemia: a randomized double-blind study in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Clin Transplant 1987; 1: 21-28.

40. Ruutu T., Niederwieser D., Gratwohl A. et al. A survey of the prophylaxis and treatment of acute aGVHD in Europe: a report of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) . Bone Marrow Transplant 1997; 19: 759-764.