Фармакокинетика и нейротропные эффекты цикло-L-пролилглицина и его модифицированных аналогов

В обзоре представлены результаты исследований фармакокинетики, метаболизма, биодоступности для ЦНС и нейротропной активности нового дипептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) и его модифицированных аналогов. Показано, что фармакологически активный метаболит ноотропного препарата ноопепт – цикло-L-пролилглицин является эндогенным дипептидом, представляет собой фрагмент концевого трипептида инсулиноподобного фактора роста нервов IGF-1. В настоящее время большое внимание уделяется разработке модифицированных аналогов ЦПГ, энзиматически более устойчивых, лучше проникающих через ГЭБ и высокоэффективных при использовании в микромолярных дозах. ЦПГ проявляет нейропротективную активность при ишемически-гипоксических и других повреждениях головного мозга, улучшает нарушенные когнитивные функции; кроме того, он обладает комплексом других фармакологических эффектов. В связи с вышеизложенным ЦПГ можно рассматривать не только, как потенциальное лекарственное средство, но и как базисную структуру для разработки новых нейротропных лекарственных средств – аналогов ЦПГ с улучшенными фармакокинетическими свойствами, большей энзиматической стабильностью и более высокой биодоступностью для ЦНС.

1. Бойко С.С., Жердев В.П., Гудашева Т.А., Островская Р.У. и др. Фармакокинетика дипептидного аналога пирацетама с нотропной активностью ГВС-111 и его основных метаболитов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997;72(2):3-6.

2. Бойко С.С., Жердев В.П., Коротков С.А., и др. Фармакокинетика нового потенциального дипептидного ноотропного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс. Химико-фармацевтический журнал. 2001;35(9):11–13. doi: 10.1023/A^10140824082406443.

3. Gudasheva ТA, Boyko SS, Akparov VKh еt al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Leters. 1996;391(1-2):149–152. DOI: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.

4. Gudasheva ТA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, еt al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cyclo-prolylglycine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1997;22(3):245–252. DOI: 10.1007/BF03189814.

5. J Guan. Insulin-Like Growth Factor-1 and its Derivatives Potential Pharmaceutical Application for Ischemic Brain Injury. Recent Pat CNS Drug Discov. 2008;3(2):112–117. DOI: 10.2174/157488908784534630.

6. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С. и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999;128(10):411–413.

7. Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова П.Н. и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(9):3–6. DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6.

8. Николаев С.А., Логвинов И.О., Антипов П.И., Колясникова К.Н., Антипова Т.А. Нейропротектиное действие цикло-L-пролилглицина на моделях повреждения нейрональных клеток in vitro. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017;(3):26–29.

9. Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В. и др. Нейропептид циклопролилглицин проявляет нейропротективную активность при системном введении на модели неполной глобальной ишемии у крыс в условиях глютаматной нейротксичности in vitro. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015;160(11):600–603. DOI: 10.1007/s10517-016-3241-5.

10. Колясникова К.Н. Изучение нейрохмических мехнизмов циклопролилглицина и создание на его основе новых нейротропных лекарственных средств. Автореферат диссертации канд. биол. наук. – Москва; 2018.

11. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002;65(5):66–72. DOI: 10.30906/0869-2092-2002-65-5-66-7211.

12. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. Москва: Медицина; 2001. [Gusev EI, Skvortsova VI. Ischemia of the brain. Moscow: Medizina; 2001. (In Russ).]

13. Бойко С.С., Гудашева Т.А., Вичужанин М.В., Жердев В.П., Середенин С.Б. Региональная и субклеточная локализация циклопролилглицина в мозге крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010;149(6):648–650.

14. Prasad CH, Mori M, Pierson W, et al. Development changes in the distribution of rat brain pyroglutamate aminopeptidase, a possible determinant of endogenous cyclo (HIS-PRO) concentrations. Neurocheml Res. 1983;8(3):389–399. DOI: 10.1007/BF00965728.

15. Prasad CH. Bioactive Cyclic Dipeptides. Peptides. 1995;16(1):151–164. DOI: 10.1016/0196-9781(94)00017-z.

16. Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Бойко С.С., Ковалев Г.И., и др. Эндогенный дипептид циклопролилглицин проявляет селективную анксиолитическую активность у животных с выраженной реакцией страха. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002;133(4):417–419.

17. Жердев В.П., Бойко С.С., Колясникова К.Н. Взаимосвязь между содержанием психофармакологического средства циклопролилглицина и его антигипоксическим эффектом. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020;(1):25–29. DOI: 10.37489/2587-7836-2020-1-25-29/

18. Шаронова И.Н., Букалова Ю.В., Гудашева Т.А., Скребицкий В.Г. Влияние эндогенного нейропептида циклопролилглицина на ГАМКАрецепторы клеток Пуркинье мозжечка. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019;167(1):42–45.

19. Абдуллина А.А., Васильева Е.В., Кондрахин Е.А., и др. Антидепрессивноподобная активность аналогов циклопролилглицина и участие серотониновых, глутаматных и ГАМК-рецепторов в механизме её реализации. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019;82(6):8–15. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-6-8-15.

20. Абдуллина А.А., Васильева Е.В., Кудрин В.С., Наркевич В.Б., Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Ковалёв Г.И. Влияние циклопролилглицина и его аналогов на моноаминергические системы мозга мышей BALB/c. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020;(1):3-10. DOI: 10.37489/2587-7836-2020-1-3-10.

21. Гудашева Т.А., Колясникова Н.Н., Кузнецова Е.А., Литвинова С.А., Золотов Н.Н., Воронина Т.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Этиловый эфир N- фенилацетил-глицил-L-пролина метаболизируется до цикло-L-пролилглицина, проявляя сходный спектр нейропсихотропной активности. Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(11):3–8. DOI: 10.30906/0023-1134-2016-50-11-3-8.

22. Bacthelor DC, Lin H, Wen J-Y, Keven C, Van Zijl PL, Breier BH, Gluckman PD, Thomas GB. Pharmacokinetics of glycine-proline-glutamate, the N-terminal tripeptide of insulin-like growth factor-1, in rats. Anal Biochem. 2003; 323(2):156–163. DOI: 10.1016/j.ab.2003.08.032.

23. Bickerdike MJ, Thomas GB, Batchelor DC, Sirimanne ES, Leong W, Lin H, Sieg F, Wen J, Brimble MA, Harris PW, Gluckman PD. NNZ-2566: a Gly-Pro-Glu analogue with neuroprotective efficacy in a rat model of acute focal stroke. J Neurol Sci. 2009;278(1-2):85–90. DOI: 10.1016/j.jns.2008.12.003.

24. Singh-Mallah G , Singh K, McMahon ChD, Harris P, Brimble MA, Thorstensen E, Guan J. Maternally Administered Cyclic Glycine-Proline increases insulin-like Growth Factor-1 Bioavailability and Novelty Recognition in Developing Offspring. Endocrinology. 2016;157(8):3130–3139. DOI: 10.1210/en.2016-1189.

25. Guan J, Mathai S, Harris P, Wen J-Y, Zhang R, Brimble M, Gluckman P. Peripheral administration of a novel diketopiperazine, NNZ 2591 prevents brain injury and improves somatosensory-motor function following hypoxiaischemia in adult rats. Neuropharmacology. 2007;53(6):749–762. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2007.08.010.